En undersøgelse af XS-04 hos patienter med tilbagefaldende eller ildfast hæmatologiske maligniteter

Inkluderingskriterier

Patienter skal opfylde alle følgende betingelser for at blive tilmeldt:

• Deltag frivilligt i det kliniske forsøg og underskriver den informerede samtykkeformular (ICF).
• Alder ≥18 år, ≤75 år, uanset køn.
• Dosis Escalation Phase: Patienter med modne B-celle maligne tumorer bekræftet ved histopatologi i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassificering i 2017, der har mislykket eksisterende behandlinger og ikke har nogen passende behandlingsmuligheder og har behandlingsindikationer.

Dosisudvidelsesfase: Patienter med B-celle lymfom bekræftet af histopatologi i henhold til 2017 WHO-klassificering (kohort 1 inkluderer DLBCL-patienter, kohort 2 inkluderer andre B-celle lymfompatienter), og patienter med myeloide tumorer bekræftet i henhold til 2016 WHO-klassificering ( Kohort 3 inkluderer AML, MDS -patienter).

Mød følgende sygdomsspecifikke kriterier (tumortyper, der ikke er anført nedenfor, vil blive drøftet af sponsoren og efterforskerne til at beslutte, om de kan tilmeldes):

1. For indolent B-NHL (follikulært lymfom [FL], marginalzone lymfom [MZL] og Waldenström makroglobulinæmi [WM]), skal patienter have modtaget mindst to linjer med systemisk terapi, herunder mindst en linje af kombinationsterapi indeholdende anti- CD20 -antistoffer; For kronisk lymfocytisk leukæmi/lille lymfocytisk lymfom (CLL/SLL) skal patienter have modtaget mindst to linjer med systemisk terapi, herunder BTK-hæmmere eller BCL-2-hæmmere; For MCL skal patienter have modtaget mindst to linjer med systemisk terapi (inklusive anti-CD20-antistoffer, BTK-hæmmere osv.); For aggressiv B-NHL (DLBCL) skal patienter have mislykkedes eller tilbagefaldt efter mindst to linjer med systemisk terapi og er ikke egnede til hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
2. For AML, diagnosticeret i henhold til 2016 World Health Organization (WHO) -klassificeringen, opfylder definitionen af ​​tilbagefaldt/ildfast i henhold til "kinesiske retningslinjer for diagnose og behandling af tilbagefaldt/ildfast akut myeloide leukæmi (2021 -udgave)";

3. For MDS bekræftede patologisk MDS, der opfylder WHO 2016 klassificeringskriterier; og prognostisk scoringssystemvurdering som mellemliggende til høj risiko (IPSS-R-score> 3), tilbagefaldt eller ildfast;

   • B-celle lymfompatienter skal have mindst en radiografisk målbar læsion (dvs. lymfeknude med lang diameter [LDI]> 1,5 cm, ekstranodal læsion med LDI> 1,0 cm).
   • Patienter skal være villige til at gennemgå knoglemarvsaspiration og/eller knoglemarvsbiopsi.
   • ECOG-score på 0-1 for dosisoptrapningsfase; 0-2 til dosis ekspansionsfase.
   • Forventet overlevelsestid ≥3 måneder.
   • For modne B-celle maligne tumorer skal der i løbet af screeningsperioden være tilstrækkelig knoglemarv, der ikke er afhængig af vækstfaktorstøtte, ifølge lokale laboratoriehenvisningsintervaller som følger:

en. Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (patienter med neutrofiler <1,0 × 10^9/L på grund af lymfom knoglemarvinfiltration kan tilmeldes efterforskerens skøn); b. Blodplader ≥75 × 10^9/L (dosis -eskaleringsfase), blodplader ≥50 × 10^9/L (dosis ekspansionsfase), ingen transfusion inden for 14 dage før den første dosis; c. Hemoglobin ≥80 g/l. For AML skal antallet af hvide blodlegemer (WBC) være ≤20 × 10^9/L (hydroxycarbamidbehandling for at reducere hvide blodlegemer er tilladt).

• Tilstrækkelig organfunktion med laboratorieundersøgelser inden for følgende krav inden for 7 dage før den første dosis:

  1. Leverfunktion: Serum aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN, total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre grænse for normal (ULN); Hvis der er leverinddragelse, AST, ALT ≤5 × ULN; samlet bilirubin ≤3 × uln;
  2. Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller estimeret kreatinin-clearance ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen;
  3. Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤1,5 ​​× Uln.
• Kvindelige patienter med fødedygtige potentiale skal have en negativ serum graviditetstest inden for 7 dage før den første dosis i løbet af screeningsperioden. Patienter skal blive enige om at bruge pålidelige præventionsmetoder fra at underskrive den informerede samtykkeformular til 3 måneder efter den sidste dosis. Disse inkluderer, men er ikke begrænset til: afholdenhed, mandlig vasektomi, kvindelig steriliseringskirurgi, effektiv intrauterin antikonceptiv enhed, effektive præventionsmedicin.
• Patienter skal være i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer og protokolspecificerede besøg.

Ekskluderingskriterier

Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende tilstande, er ikke berettigede til denne kliniske undersøgelse:

• Burkitt -lymfom/leukæmi, plasmacelle -myelom, plasmablastisk lymfom.
• Akut promyelocytisk leukæmi (APL) eller BCR-ABL-positive AML-patienter eller dem med en historie med myeloproliferative neoplasmer (MPN).
• Anvendelse af andre cytotoksiske lægemidler, undersøgelsesmedicin eller andre antitumorlægemidler inden for 14 dage eller 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelsesmedicinen (alt efter hvad der er kortere) (undtagen hydroxycarbamid og leukaferese). Patienter, der modtog tumorimmunoterapi, antistof eller peptidantitumorlægemiddelbehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicinen.
• Patienter, der gennemgik terapeutisk kirurgi bortset fra diagnostisk, biopsi eller dræningsprocedurer inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicinen, eller som forventes at gennemgå større operation under undersøgelsen. For patienter, der gennemgik dræningsprocedurer (f.eks. Thorax, galde osv.) Og/eller placering af dræningsrør inden for 4 uger før undersøgelsesmedicinen, skal relaterede symptomer/tegn have betydeligt løst, og ingen profylaktisk/terapeutisk brug af antibiotika er påkrævet .
• Systemisk strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicinen.
• Uopløste toksiske reaktioner fra tidligere antitumorbehandlinger (> NCI-CTCAE 5.0 Grad 1), alopecia, pigmentering, neurotoksicitet eller andre toksiciteter, der er vurderet af efterforskeren som kronisk og ikke påvirker undersøgelsen af ​​undersøgelsens lægemiddel, besluttede at NCI-CTCAE 5.0 Grad 2 2 eller nedenfor er tilladt til tilmelding.
• Tidligere allogen stamcelletransplantation; Autolog stamcelletransplantation eller adoptiv immuncelleterapi inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesmedicinen (moden B-celle maligne tumorpatienter) eller inden for 6 måneder (AML, MDS-patienter).
• Patienter med lymfom/leukæmi, der involverer centralnervesystemet (CNS).
• Dysfagi eller en historie med svær mave -tarmsygdom (f.eks. Aktiv inflammatorisk tarmsygdom, gastrointestinal perforering) med symptomer, der ikke kan kontrolleres med rimelighed; eller gastrointestinale sygdomme, der påvirker medikamentabsorption (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis, ileus, kort tarmsyndrom) eller andre malabsorptionsbetingelser.
• Patienter med okulær konjunktival, hornhindelæsioner (kan tilmeldes efter behandling af okulære læsioner hærdes).

• Patienter med aktive eller ustabile hjerte -kar -og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

  1. Alvorlig hjertehytme eller formularer med ledning, der kræver klinisk indgriben;
  2. Akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass -transplantation, cerebral infarkt, cerebral blødning, lungeemboli, dyb venetrombose (inden for 3 måneder før den første dosis) eller andre alvorlige kardiovaskulære begivenheder inden for 6 måneder inden for 6 måneder Før den første dosis;
  3. New York Heart Association (NYHA) Heart Function Classification ≥II;
  4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50%;
  5. Tilstedeværelse af torsades de pointes, medfødt langt QT -syndrom;
  6. QTCF> 450ms (han) eller> 470ms (kvindelig);
  7. Ukontrolleret hypertension på trods af optimal behandling (defineret som systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg under medicinskontrol).
• Historie om interstitiel lungesygdom (ILD), pulmonal interstitiel fibrose; eller bevis for aktiv lungebetændelse på CT -scanning på brystet i screeningsperioden.
• Patienter med medfødte immunmangelsygdomme eller aktive autoimmune sygdomme, herunder men ikke begrænset til aktiv og ukontrolleret autoimmun cytopeni, vedvarende i 2 uger eller længere, inklusive autoimmun hæmolytisk anæmi og idiopatisk thrombocytopenisk purpura.
• Patienter med koagulopati (f.eks. Hæmofili).
• Bruger i øjeblikket antikoagulerende lægemidler.
• Historie om alvorlige allergier eller allergier over for alle aktive eller inaktive komponenter i undersøgelsesmedicinen.
• Ukontrolleret systemisk infektion (viral, bakteriel, svamp) inden for to uger før den første dosis af undersøgelsesmedicinen; Hepatitis B overfladeantigen positiv og hepatitis B -virus -DNA, der overstiger 1000 IE/ml; Hepatitis C -virus (HCV) antistofpositiv eller HCV RNA -positiv; Human immundefektvirus (HIV) antistof positivt.
• Patienter med andre primære ondartede neoplasmer, følgende betingelser kan tilmeldes: hærdet og fuldstændigt udskåret basalcelle og pladecelleskindekræft, fuldstændigt udskåret carcinom på stedet af enhver type.
• Brug for at fortsætte med at bruge systemiske immunsuppressiva eller systemiske kortikosteroider (≥10 mg prednison eller ækvivalent med andre kortikosteroider) inden for to uger før undersøgelsesmedicinen.
• Anvendelse af stærke CYP3A -hæmmere eller inducere inden for to uger før den første dosis.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Enhver anden alvorlig eller ukontrolleret akut eller kronisk sygdom eller laboratorietest abnormitet eller andre grunde, der anses for uegnet til deltagelse i denne kliniske undersøgelse af efterforskeren.