Un estudio de XS-04 en pacientes con neoplasias hematológicas recurrentes o refractarias

Criterios de inclusión

Los pacientes deben cumplir con todas las siguientes condiciones para inscribirse:

• Participe voluntariamente en el ensayo clínico y firme el formulario de consentimiento informado (ICF).
• Edad ≥18 años, ≤75 años, independientemente del género.
• Fase de escalada de dosis: pacientes con tumores malignos de células B maduras confirmadas por histopatología según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2017, que han fallado los tratamientos existentes y no tienen opciones de tratamiento adecuadas y tienen indicaciones de tratamiento.

Fase de expansión de la dosis: pacientes con linfoma de células B confirmadas por histopatología de acuerdo con la clasificación de la OMS 2017 (Cohort 1 incluye pacientes con DLBCL, la cohorte 2 incluye otros pacientes con linfoma de células B) y pacientes con tumores mieloides confirmados de acuerdo con la clasificación de la OMS 2016 ( La cohorte 3 incluye AML, pacientes con MDS).

Cumplir los siguientes criterios específicos de la enfermedad (el patrocinador y los investigadores discutirán a continuación los tipos de tumores que no figuran a continuación para decidir si pueden inscribirse):

1. Para B-NHL indolente (linfoma folicular [FL], linfoma de la zona marginal [MZL] y macroglobulinemia de Waldenström [WM]), los pacientes deben haber recibido al menos dos líneas de terapia sistémica, incluida al menos una línea de terapia de combinación que contiene anti-anti-anti-anti- Anticuerpos CD20; Para la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL), los pacientes deben haber recibido al menos dos líneas de terapia sistémica, incluidos inhibidores de BTK o inhibidores de Bcl-2; Para MCL, los pacientes deben haber recibido al menos dos líneas de terapia sistémica (incluidos anticuerpos anti-CD20, inhibidores de BTK, etc.); Para B-NHL agresivo (DLBCL), los pacientes deben haber fallado o recayado después de al menos dos líneas de terapia sistémica y no son adecuados para el trasplante de células madre hematopoyéticas.
2. Para AML, diagnosticado de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud 2016 (OMS), cumpliendo la definición de recurrente/refractaria según las "Directrices chinas para el diagnóstico y el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante/refractaria (edición 2021)";

3. Para MDS, MDS confirmado patológicamente cumplen con los criterios de clasificación de la OMS 2016; y evaluación del sistema de puntuación pronóstica como intermedio a alto riesgo (puntuación IPSS-R> 3), recurrente o refractaria;

   • Los pacientes con linfoma de células B deben tener al menos una lesión radiográfica medible (es decir, ganglios linfáticos con diámetro largo [LDI]> 1,5 cm, lesión extranodal con LDI> 1.0 cm).
   • Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a aspiración de médula ósea y/o biopsia de médula ósea.
   • Puntaje ECOG de 0-1 para la fase de escalada de dosis; 0-2 para la fase de expansión de la dosis.
   • Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses.
   • Para los tumores malignos de células B maduras, durante el período de detección, debe haber suficiente médula ósea que no dependa del apoyo del factor de crecimiento, según los rangos de referencia de laboratorio local, de la siguiente manera:

a. Cuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.0 × 10^9/L (los pacientes con neutrófilos <1.0 × 10^9/L debido a la infiltración de médula ósea del linfoma pueden inscribirse a discreción del investigador); b. Plaquetas ≥75 × 10^9/L (fase de escalada de dosis), plaquetas ≥50 × 10^9/L (fase de expansión de la dosis), sin transfusión dentro de los 14 días antes de la primera dosis; do. Hemoglobina ≥80 g/L. Para AML, el recuento de glóbulos blancos (WBC) debe ser ≤20 × 10^9/L (se permite el tratamiento con hidroxicarbamida para reducir los glóbulos blancos).

• Función de órganos adecuados, con pruebas de laboratorio dentro de los siguientes requisitos dentro de los 7 días previos a la primera dosis:

  1. Función hepática: aspartato sérico aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤2.5 × Uln, bilirrubina total ≤1.5 × límite superior de lo normal (ULN); Si hay afectación del hígado, AST, ALT ≤5 × Uln; bilirrubina total ≤3 × Uln;
  2. Función renal: creatinina sérica ≤1.5 × Uln o aclaramiento de creatinina estimado ≥50 ml/min según la fórmula Cockcroft-Gault;
  3. Función de coagulación: relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1.5 × Uln; Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1.5 × Uln.
• Los pacientes femeninos de potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de embarazo en suero dentro de los 7 días previos a la primera dosis durante el período de detección. Los pacientes deben aceptar usar métodos de anticoncepción confiables para firmar el formulario de consentimiento informado hasta 3 meses después de la última dosis. Estos incluyen, entre otras: abstinencia, vasectomía masculina, cirugía de esterilización femenina, dispositivo anticonceptivo intrauterino efectivo, fármacos anticonceptivos efectivos.
• Los pacientes deben poder cumplir con los procedimientos de estudio y las visitas especificadas por el protocolo.

Criterios de exclusión

Los pacientes que cumplen con cualquiera de las siguientes condiciones no son elegibles para este estudio clínico:

• Linfoma/leucemia de Burkitt, mieloma de células plasmáticas, linfoma plasmablástico.
• La leucemia promielocítica aguda (APL) o los pacientes con AML positivos BCR-ABL o aquellos con antecedentes de neoplasias mieloproliferativas (MPN).
• El uso de otros medicamentos citotóxicos, fármacos de investigación u otros medicamentos antitumorales dentro de los 14 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del fármaco del estudio (lo que sea más corto) (excepto la hidroxicarbamida y la leucaféresis). Los pacientes que recibieron inmunoterapia tumoral, anticuerpos o tratamiento antitumoral péptido antitumoral dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes que se sometieron a una cirugía terapéutica que no sean procedimientos de diagnóstico, biopsia o drenaje dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o que se espera que se sometan a una cirugía mayor durante el estudio. Para los pacientes que se sometieron a procedimientos de drenaje (por ejemplo, torácico, biliar, etc.) y/o colocación de tubos de drenaje dentro de las 4 semanas previas al medicamento del estudio, los síntomas/signos relacionados deben haber resuelto sustancialmente, y no se requiere uso profiláctico/terapéutico de antibióticos de antibióticos .
• Radioterapia sistémica dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Reacciones tóxicas no resueltas de tratamientos antitumorales anteriores (> NCI-CTCAE 5.0 Grado 1), alopecia, pigmentación, neurotoxicidad u otras toxicidades evaluadas por el investigador como crónico y no afectando la seguridad del fármaco de estudio, resolvió NCI-CTCAE 5.0 Grado 2 o a continuación se permiten la inscripción.
• Trasplante de células madre alogénicas previas; El trasplante de células madre autólogas o la terapia de células inmunes adoptivas dentro de los 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio (pacientes con tumor malignos de células B maduras) o dentro de los 6 meses (AML, pacientes con MDS).
• Pacientes con linfoma/leucemia que involucran el sistema nervioso central (SNC).
• Disfagia, o antecedentes de enfermedad gastrointestinal severa (por ejemplo, enfermedad inflamatoria activa intestinal, perforación gastrointestinal) con síntomas que no pueden controlarse razonablemente; o enfermedades gastrointestinales que afectan la absorción de drogas (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, íleo, síndrome del intestino corto) u otras afecciones de malabsorción.
• Los pacientes con conjuntival ocular, lesiones corneales (pueden inscribirse después del tratamiento de lesiones oculares se cura).

• Pacientes con enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares activas o inestables, que incluyen, entre otros::

  1. Ritmo cardíaco severo o anomalías de conducción que requieren intervención clínica;
  2. Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria/periférica, infarto cerebral, hemorragia cerebral, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda (dentro de los 3 meses antes de la primera dosis) u otros eventos cardiovasculares severos dentro de los 6 meses antes de la primera dosis;
  3. Clasificación de la función del corazón de Nueva York Heart Association (NYHA) ≥II;
  4. Fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) <50%;
  5. Presencia de torsades de puntos, síndrome de QT largo congénito;
  6. Qtcf> 450ms (hombre) o> 470 ms (hembra);
  7. Hipertensión no controlada a pesar del tratamiento óptimo (definido como presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg bajo control de medicamentos).
• Historia de la enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis intersticial pulmonar; o evidencia de neumonía activa en la tomografía computarizada tórax durante el período de detección.
• Los pacientes con enfermedades de deficiencia inmune congénita, o enfermedades autoinmunes activas, incluidas, entre otros, citopenia autoinmune activa y no controlada, persistiendo durante 2 semanas o más, incluida la anemia hemolítica autoinmune y la punta trombocitopénica idiopática.
• Pacientes con coagulopatía (por ejemplo, hemofilia).
• Actualmente utilizando medicamentos anticoagulantes.
• Historia de alergias graves o alergias a cualquier componente activo o inactivo del fármaco de estudio.
• Infección sistémica no controlada (viral, bacteriano, hongo) dentro de las dos semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio; Hepatitis B Antígeno de superficie positivo y ADN del virus de la hepatitis B excediendo 1000 UI/ml; anticuerpo de virus de hepatitis C (VHC) positivo o ARN de VHC positivo; Anticuerpo de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo.
• Los pacientes con otras neoplasias malignas primarias, se pueden inscribir las siguientes condiciones: cáncer de piel basal y de células basales curadas y completamente extirpadas, carcinoma completamente extirpado in situ de cualquier tipo.
• Necesita continuar usando inmunosupresores sistémicos o corticosteroides sistémicos (≥10 mg de prednisona o equivalente de otros corticosteroides) dentro de las dos semanas previas al fármaco del estudio.
• Uso de inhibidores o inductores de CYP3A fuertes dentro de las dos semanas antes de la primera dosis.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Cualquier otra enfermedad aguda o no controlada de enfermedad aguda o crónica o anomalía de prueba de laboratorio u otras razones que se consideren inadecuadas para la participación en este estudio clínico por parte del investigador.