Een studie van XS-04 bij patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria

Patiënten moeten voldoen aan alle te schrijven volgende aandoeningen:

• Vrijwillig deelnemen aan de klinische proef en het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
• Leeftijd ≥18 jaar, ≤75 jaar, ongeacht geslacht.
• Dosis escalatiefase: patiënten met volwassen B-cel kwaadaardige tumoren bevestigd door histopathologie volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie 2017, die bestaande behandelingen hebben gefaald en geen geschikte behandelingsopties hebben en behandelingsindicaties hebben.

Dosisuitbreidingsfase: Patiënten met B-cellymfoom bevestigd door histopathologie volgens de 2017 WHO-classificatie (cohort 1 omvat DLBCL-patiënten, cohort 2 omvat andere B-cel lymfoompatiënten) en patiënten met myeloïde tumoren bevestigd volgens de 2016 WHO-classificatie (( Cohort 3 omvat AML, MDS -patiënten).

Voldoen aan de volgende ziektespecifieke criteria (tumortypen die niet hieronder worden vermeld, worden door de sponsor en de onderzoekers besproken om te beslissen of ze kunnen worden ingeschreven):

1. Voor indolent B-NHL (folliculair lymfoom [FL], marginale zone lymfoom [MZL] en Waldenström macroglobulinemie [WM]) moeten patiënten ten minste twee lijnen van systemische therapie hebben ontvangen, inclusief ten minste één lijn van combinatietherapie die anti- CD20 -antilichamen; Voor chronische lymfocytaire leukemie/kleine lymfocytaire lymfoom (CLL/SLL) moeten patiënten ten minste twee lijnen systemische therapie hebben ontvangen, waaronder BTK-remmers of BCL-2-remmers; Voor MCL moeten patiënten ten minste twee regels systemische therapie hebben ontvangen (inclusief anti-CD20-antilichamen, BTK-remmers, enz.); Voor agressieve B-NHL (DLBCL) moeten patiënten hebben gefaald of terugvallen na ten minste twee lijnen systemische therapie en zijn ze niet geschikt voor hematopoietische stamceltransplantatie.
2. Voor AML, gediagnosticeerd volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie 2016,, voldoet het aan de definitie van terugvallen/vuurvast volgens de "Chinese richtlijnen voor de diagnose en behandeling van recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie (2021 editie)";

3. Voor MDS voldeden pathologisch bevestigde MDS aan de WHO 2016 -classificatiecriteria; en prognostische scoresysteembeoordeling als intermediair tot hoog risico (IPSS-R-score> 3), terugvallen of vuurvast;

   • B-cel lymfoompatiënten moeten ten minste één radiografisch meetbare laesie hebben (d.w.z. lymfeknoop met een lange diameter [LDI]> 1,5 cm, extranodale laesie met LDI> 1,0 cm).
   • Patiënten moeten bereid zijn om aspiratie van beenmerg en/of beenmergbiopsie te ondergaan.
   • ECOG-score van 0-1 voor dosis escalatiefase; 0-2 voor dosisuitbreidingfase.
   • Verwachte overlevingstijd ≥3 maanden.
   • Voor volwassen B-cel kwaadaardige tumoren moet er tijdens de screeningperiode voldoende beenmerg zijn die niet afhankelijk is van groeifactorondersteuning, volgens de referentiebereiken van de lokale laboratorium, als volgt:

A. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (patiënten met neutrofielen <1,0 × 10^9/L als gevolg van lymfoombeenmerginfiltratie kunnen naar eigen goeddunken worden ingeschreven); B. Bloedplaatjes ≥75 × 10^9/l (dosis escalatiefase), bloedplaatjes ≥50 × 10^9/l (dosisuitbreidingsfase), geen transfusie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis; C. Hemoglobine ≥80 g/l. Voor AML moet het aantal witte bloedcellen (WBC) ≤20 × 10^9/L zijn (behandeling met hydroxycarbamide om witte bloedcellen te verminderen).

• Adequate orgaanfunctie, met laboratoriumtests binnen de volgende vereisten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis:

  1. Leverfunctie: serum aspartaat aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) ≤2,5 × uln, totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN); Als er leverbetrokkenheid is, AST, alt ≤5 × uln; Totaal bilirubine ≤3 × uln;
  2. Nierfunctie: serumcreatinine ≤1,5 ​​× uln of geschatte creatinineklaring ≥50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule;
  3. Coagulatiefunctie: internationale genormaliseerde verhouding (INR) of protrombine -tijd (PT) ≤1,5 ​​× uln; Geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​× uln.
• Vrouwelijke patiënten met een vruchtbaar potentieel moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen vóór de eerste dosis tijdens de screeningperiode. Patiënten moeten ermee instemmen om betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken om het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen tot 3 maanden na de laatste dosis. Deze omvatten maar zijn niet beperkt tot: onthouding, mannelijke vasectomie, vrouwelijke sterilisatiechirurgie, effectieve intra -uteriene anticonceptieapparaat, effectieve anticonceptiemiddelen.
• Patiënten moeten in staat zijn om te voldoen aan onderzoeksprocedures en protocol-gespecificeerde bezoeken.

Uitsluitingscriteria

Patiënten die aan een van de volgende aandoeningen voldoen, komen niet in aanmerking voor deze klinische studie:

• Burkitt -lymfoom/leukemie, plasmacelmyeloom, plaslastlastisch lymfoom.
• Acute promyelocytische leukemie (APL) of BCR-ABL positieve AML-patiënten of patiënten met een geschiedenis van myeloproliferatieve neoplasmata (MPN).
• Gebruik van andere cytotoxische geneesmiddelen, onderzoeksgeneesmiddelen of andere antitumor-geneesmiddelen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden vóór de eerste dosis van het onderzoeksmedicijn (welke korter is) (behalve hydroxycarbamide en leukaferese). Patiënten die tumor -immunotherapie, antilichaam of peptide -antitumorbehandeling ontvingen binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksmedicijn.
• Patiënten die een andere therapeutische chirurgie ondergingen dan diagnostische, biopsie of drainageprocedures binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksmedicijn, of die naar verwachting een grote operatie ondergaan tijdens het onderzoek. Voor patiënten die drainageprocedures ondergingen (bijv. Thoracale, gal, enz.) En/of plaatsing van drainagebuizen binnen 4 weken vóór het onderzoeksgeneesmiddel, moeten gerelateerde symptomen/tekenen aanzienlijk zijn opgelost, en er is geen profylactisch/therapeutisch gebruik van antibiotica vereist .
• Systemische radiotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Onopgeloste toxische reacties van eerdere antitumorbehandelingen (> NCI-CTCAE 5.0 Grade 1), alopecia, pigmentatie, neurotoxiciteit of andere toxiciteiten die door de onderzoeker worden beoordeeld als chronisch en niet van invloed op de veiligheid van het studiemedicatie, opgelost naar NCI-CTCAE 5,0 Grade 2 of hieronder zijn toegestaan ​​voor inschrijving.
• Eerdere allogene stamceltransplantatie; Autologe stamceltransplantatie of adoptieve immuunceltherapie binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het studiemedicijn (volwassen B-cel kwaadaardige tumorpatiënten) of binnen 6 maanden (AML, MDS-patiënten).
• Patiënten met lymfoom/leukemie waarbij het centrale zenuwstelsel (CNS) betrokken is.
• Dysfagie, of een geschiedenis van ernstige gastro -intestinale ziekte (bijv. Actieve inflammatoire darmaandoeningen, gastro -intestinale perforatie) met symptomen die niet redelijkerwijs kunnen worden gecontroleerd; of gastro -intestinale ziekten die de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, ileus, kort darmsyndroom) of andere malabsorptie -aandoeningen.
• Patiënten met oculaire conjunctivale, cornea -laesies (kunnen worden ingeschreven na behandeling van oculaire laesies is genezen).

• Patiënten met actieve of onstabiele cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. Ernstige hartritme of geleidingsafwijkingen die klinische interventie vereisen;
  2. Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, myocardinfarct, onstabiele angina, coronaire/perifere slagaderbypass -enten, cerebrale infarct, cerebrale bloeding, pulmonale embolie, diepe adertrombose (binnen 3 maanden vóór de eerste dosis) of andere ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen binnen 6 maanden voor de eerste dosis;
  3. New York Heart Association (NYHA) hartfunctieclassificatie ≥II;
  4. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) <50%;
  5. Aanwezigheid van torsades de pointes, aangeboren lang QT -syndroom;
  6. QTCF> 450ms (mannelijk) of> 470ms (vrouwelijk);
  7. Ongecontroleerde hypertensie ondanks optimale behandeling (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg onder medicatiecontrole).
• Geschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), pulmonale interstitiële fibrose; of bewijs van actieve pneumonie op CT -scan van de borst tijdens de screeningperiode.
• Patiënten met aangeboren immuundeficiëntie ziekten, of actieve auto -immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot actieve en ongecontroleerde auto -immuuncytopenie, die 2 weken of langer aanhouden, inclusief auto -immuun hemolytische anemie en idiopathische trombocytopenische purpura.
• Patiënten met coagulopathie (bijv. Hemofilie).
• Momenteel gebruik van antistollingsgeneesmiddelen.
• Geschiedenis van ernstige allergieën, of allergieën voor actieve of inactieve componenten van het studiemedicijn.
• Ongecontroleerde systemische infectie (virale, bacteriële, schimmel) binnen twee weken vóór de eerste dosis van het studiemedicijn; Hepatitis B oppervlakte -antigeen positief en hepatitis B -virus DNA van meer dan 1000 IE/ml; Hepatitis C -virus (HCV) antilichaam positief of HCV RNA -positief; Human Immunodeficiency Virus (HIV) antilichaam positief.
• Patiënten met andere primaire kwaadaardige neoplasmata kunnen de volgende aandoeningen worden ingeschreven: genezen en volledig uitgesneden basale cel- en plaveiselcelhuidkanker, volledig uitgesneden carcinoom in situ van elk type.
• Moeten systemische immunosuppressiva of systemische corticosteroïden (≥10 mg prednison of equivalent van andere corticosteroïden) blijven gebruiken binnen twee weken vóór het onderzoeksgeneesmiddel.
• Gebruik van sterke CYP3A -remmers of inductoren binnen twee weken vóór de eerste dosis.
• Zwangere of lacterende vrouwen.
• Elke andere ernstige of ongecontroleerde acute of chronische ziekte- of laboratoriumtestafwijking of andere redenen die ongeschikt worden geacht voor deelname aan dit klinische onderzoek door de onderzoeker.