En studie av XS-04 hos pasienter med tilbakefall eller ildfast hematologiske maligniteter

Inkluderingskriterier

Pasientene må oppfylle alle følgende forhold som skal påmeldes:

• Delta frivillig i den kliniske studien og signerer det informerte samtykkeskjemaet (ICF).
• Alder ≥ 18 år, ≤75 år, uavhengig av kjønn.
• Dose opptrappingsfase: Pasienter med modne B-celle ondartede svulster bekreftet av histopatologi i henhold til 2017 World Health Organization (WHO) klassifisering, som har mislykket eksisterende behandlinger og har ingen passende behandlingsalternativer og har behandlingsindikasjoner.

Doseutvidelsesfase: Pasienter med B-celle-lymfom bekreftet ved histopatologi i henhold til 2017 WHO-klassifiseringen (kohort 1 inkluderer DLBCL-pasienter, kohort 2 inkluderer andre B-celle lymfomaspasienter), og pasienter med myeloidsvulster bekreftet i henhold til 2016 WHO-klassifiseringen ( Kohort 3 inkluderer AML, MDS -pasienter).

Oppfyll følgende sykdomsspesifikke kriterier (tumortyper som ikke er oppført nedenfor, vil bli diskutert av sponsoren og etterforskerne for å avgjøre om de kan bli registrert):

1. For indolent B-NHL (follikulært lymfom [FL], marginal sone-lymfom [MZL] og Waldenström makroglobulinemi [WM]), må pasienter ha fått minst to linjer med systemisk terapi, inkludert minst en linje med kombinasjonsbehandling som inneholder anti- CD20 -antistoffer; For kronisk lymfocytisk leukemi/liten lymfocytisk lymfom (CLL/SLL) må pasienter ha fått minst to linjer med systemisk terapi, inkludert BTK-hemmere eller Bcl-2-hemmere; For MCL må pasienter ha fått minst to linjer med systemisk terapi (inkludert anti-CD20 antistoffer, BTK-hemmere, etc.); For aggressiv B-NHL (DLBCL) må pasienter ha sviktet eller tilbakefall etter minst to linjer med systemisk terapi og er ikke egnet for hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
2. For AML, diagnostisert i henhold til 2016 World Health Organization (WHO) -klassifisering, oppfyller definisjonen av tilbakefall/ildfast i henhold til de "kinesiske retningslinjene for diagnose og behandling av tilbakefall/ildfast akutt myeloid leukemi (2021 utgave)";

3. For MDS, patologisk bekreftede MDS som oppfyller WHO 2016 -klassifiseringskriterier; og prognostisk scoringssystemvurdering som mellomliggende til høy risiko (IPSS-R-poengsum> 3), tilbakefall eller ildfast;

   • B-celle lymfompasienter må ha minst en radiografisk målbar lesjon (dvs. lymfeknute med lang diameter [LDI]> 1,5 cm, ekstranodal lesjon med LDI> 1,0 cm).
   • Pasienter må være villige til å gjennomgå benmargsaspirasjon og/eller benmargsbiopsi.
   • ECOG-score på 0-1 for dose opptrappingsfase; 0-2 for doseutvidelsesfase.
   • Forventet overlevelsestid ≥3 måneder.
   • For modne B-celle ondartede svulster, i løpet av screeningsperioden, må det være tilstrekkelig benmarg som ikke er avhengig av vekstfaktorstøtte, i henhold til lokale laboratoriereferanseområder, som følger:

en. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (pasienter med nøytrofiler <1,0 × 10^9/L på grunn av lymfom benmargsinfiltrasjon kan bli registrert etter etterforskerens skjønn); b. Blodplater ≥75 × 10^9/L (dose opptrappingsfase), blodplater ≥50 × 10^9/L (doseutvidelsesfase), ingen transfusjon innen 14 dager før den første dosen; c. Hemoglobin ≥80 g/l. For AML må antallet hvite blodlegemer (WBC) være ≤20 × 10^9/L (hydroksykarbamidbehandling for å redusere hvite blodlegemer er tillatt).

• Tilstrekkelig organfunksjon, med laboratorietester innen følgende krav innen 7 dager før den første dosen:

  1. Leverfunksjon: Serum aspartataminotransferase (AST), alanin aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN, total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre grense for normal (ULN); Hvis det er leverinvolvering, AST, ALT ≤5 × ULN; total bilirubin ≤3 × uln;
  2. Nyrfunksjon: serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller estimert kreatininklarering ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen;
  3. Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombin tid (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Aktivert delvis tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​× ULN.
• Kvinnelige pasienter med fødselspotensial må ha en negativ serum graviditetstest innen 7 dager før den første dosen i løpet av screeningsperioden. Pasienter må gå med på å bruke pålitelige prevensjonsmetoder fra å signere det informerte samtykkeskjemaet til 3 måneder etter den siste dosen. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til: avholdenhet, mannlig vasektomi, kvinnelig steriliseringsoperasjon, effektiv intrauterin prevensjonsanordning, effektive prevensjonsmedisiner.
• Pasienter må være i stand til å overholde studieprosedyrer og protokollspesifiserte besøk.

Eksklusjonskriterier

Pasienter som oppfyller noen av følgende forhold er ikke kvalifisert for denne kliniske studien:

• Burkitt lymfom/leukemi, plasmacelle myelom, plasmablastisk lymfom.
• Akutt promyelocytisk leukemi (APL) eller BCR-ABL-positive AML-pasienter eller de med en historie med myeloproliferative neoplasmer (MPN).
• Bruk av andre cytotoksiske medisiner, undersøkelsesmedisiner eller andre antitumormedisiner innen 14 dager eller 5 halveringstid før den første dosen av studiemedisinen (avhengig av hva som er kortere) (unntatt hydroxycarbamid og leukapheresis). Pasienter som fikk tumorimmunoterapi, antistoff eller peptid antitumormedisinsk behandling innen 4 uker før den første dosen av studiemedisinen.
• Pasienter som gjennomgikk terapeutisk kirurgi annet enn diagnostiske, biopsi eller dreneringsprosedyrer innen 4 uker før den første dosen av studiemedisinen, eller som forventes å gjennomgå større kirurgi under studien. For pasienter som gjennomgikk dreneringsprosedyrer (f.eks. Thorax, galle, etc.) og/eller plassering av dreneringsrør innen 4 uker før studiemedisinen, må relaterte symptomer/tegn ha vesentlig løst, og ingen profylaktisk/terapeutisk bruk av antibiotika er nødvendig .
• Systemisk strålebehandling innen 4 uker før den første dosen av studiemedisinen.
• Uoppløste toksiske reaksjoner fra tidligere antitumorbehandlinger (> NCI-CTCAE 5.0 Grad 1), alopecia, pigmentering, nevrotoksisitet eller andre toksisiteter vurdert av etterforskeren som kronisk og ikke påvirker sikkerheten til studiemedisinen, opparbeidet seg til NCI-CTCAE 5.0 grad 2 eller nedenfor er tillatt for påmelding.
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon; Autolog stamcelletransplantasjon eller adoptiv immuncelleterapi innen 3 måneder før den første dosen av studiemedisinen (modent B-celle ondartet tumorpasienter) eller innen 6 måneder (AML, MDS-pasienter).
• Pasienter med lymfom/leukemi som involverer sentralnervesystemet (CNS).
• Dysfagi, eller en historie med alvorlig gastrointestinal sykdom (f.eks. Aktiv inflammatorisk tarmsykdom, gastrointestinal perforering) med symptomer som ikke kan kontrolleres rimelig; eller gastrointestinale sykdommer som påvirker medikamentabsorpsjon (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, ileus, kort tarmsyndrom) eller andre malabsorpsjonsbetingelser.
• Pasienter med okulær konjunktival, hornhinnelesjoner (kan registreres etter behandling av okulære lesjoner blir herdet).

• Pasienter med aktive eller ustabile kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:

  1. Alvorlig hjertrytme eller ledningsavvik som krever klinisk intervensjon;
  2. Akutt koronar syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass -poding, cerebral infarkt, cerebral blødning, lungeemboli, dyp vene trombose (innen 3 måneder før den første dose) eller annen alvorlig kardiovaskulær hendelser før den første dosen;
  3. New York Heart Association (NYHA) Heart Function Classification ≥II;
  4. Venstre ventrikkelutviklingsfraksjon (LVEF) <50%;
  5. Tilstedeværelse av torsades de peker, medfødt langt QT -syndrom;
  6. Qtcf> 450ms (hann) eller> 470ms (hunn);
  7. Ukontrollert hypertensjon til tross for optimal behandling (definert som systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg under medisineringskontroll).
• Historie om interstitiell lungesykdom (ILD), pulmonal interstitiell fibrose; eller bevis på aktiv lungebetennelse på CT -skanning av brystet i løpet av screeningsperioden.
• Pasienter med medfødt immunsviktssykdommer, eller aktive autoimmune sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til aktiv og ukontrollert autoimmun cytopeni, vedvarer i 2 uker eller lenger, inkludert autoimmun hemolytisk anemi og idiopatisk trombocytopenisk purpura.
• Pasienter med koagulopati (f.eks. Hemofili).
• Bruker for tiden antikoagulasjonsmedisiner.
• Historie med alvorlige allergier, eller allergier til aktive eller inaktive komponenter i studiemedisinen.
• Ukontrollert systemisk infeksjon (viral, bakteriell, sopp) innen to uker før den første dosen av studiemedisinen; Hepatitt B overflateantigen positivt og hepatitt B -virus DNA som overstiger 1000 IE/ml; Hepatitt C -virus (HCV) antistoff positivt eller HCV RNA -positivt; humant immunsviktvirus (HIV) antistoff positivt.
• Pasienter med andre primære ondartede neoplasmer, følgende forhold kan registreres: kurert og fullstendig skåret ut basalcelle- og plateepitelhudskreft, fullstendig skåret karsinom in situ av enhver type.
• Trenger å fortsette å bruke systemiske immunsuppressiva eller systemiske kortikosteroider (≥10 mg prednison eller ekvivalent av andre kortikosteroider) innen to uker før studiemedisinen.
• Bruk av sterke CYP3A -hemmere eller indusere innen to uker før den første dosen.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Enhver annen alvorlig eller ukontrollert akutt eller kronisk sykdom eller laboratorietestavvik eller andre årsaker som ble ansett som uegnet for deltakelse i denne kliniske studien av etterforskeren.