Badanie XS-04 u pacjentów z nawrotem lub opornym na hematologiczne nowotwory

Kryteria włączenia

Pacjenci muszą spełniać wszystkie następujące warunki, aby zostać włączeni:

• Dobrowolnie uczestniczą w badaniu klinicznym i podpisz formularz świadomej zgody (ICF).
• Wiek ≥18 lat, ≤75 lat, niezależnie od płci.
• Faza eskalacji dawki: Pacjenci z dojrzałymi nowotworami złośliwymi z komórek B potwierdzone przez histopatologię według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2017 r., Którzy nie udało się istniejące leczenie i nie mają odpowiednich opcji leczenia i mają wskazania leczenia.

Faza ekspansji dawki: Pacjenci z chłoniakiem z komórek B potwierdzone przez histopatologię zgodnie z klasyfikacją WHO 2017 (kohorta 1 obejmuje pacjentów z DLBCL, kohorta 2 obejmuje innych pacjentów z chłoniakiem z komórek B), a pacjenci z guzami szpikowymi potwierdzonymi zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 ( Kohorta 3 obejmuje pacjentów z AML, MDS).

Spełnić następujące kryteria specyficzne dla choroby (typy guza nie wymienione poniżej zostaną omówione przez sponsora i śledczych, aby zdecydować, czy można je zapisać):

1. W przypadku leniwych B-NHL (chłoniak pęcherzykowy [FL], chłoniak z strefy marginalnej [MZL] i Macroglobulinemia Waldenström [WM]), pacjenci musieli otrzymywać co najmniej dwie linie terapii układowej, w tym co najmniej jedna linia leczenia złożonego zawierające Przeciwciała CD20; W przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej/małego chłoniaka limfocytowego (CLL/SLL) pacjenci musieli otrzymywać co najmniej dwie linie terapii ogólnoustrojowej, w tym inhibitory BTK lub inhibitory BCL-2; W przypadku MCL pacjenci musieli otrzymywać co najmniej dwie linie terapii ogólnoustrojowej (w tym przeciwciała anty-CD20, inhibitory BTK itp.); W przypadku agresywnego B-NHL (DLBCL) pacjenci musieli się nie udać lub nawrotnie po co najmniej dwóch liniach terapii ogólnoustrojowej i nie nadają się do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
2. W przypadku AML, zdiagnozowanego zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia 2016 (WHO), spełniającą definicję nawrotu/opornej, zgodnie z „chińskimi wytycznymi dotyczącymi diagnozy i leczenia nawrotowego/opornej ostrej ostrej białaczki szpikowej (wydanie 2021)”;

3. W przypadku MDS patologicznie potwierdził MDS spełniający kryteria klasyfikacji WHO 2016; oraz ocena systemu oceny prognostycznej jako pośrednie do wysokiego ryzyka (wynik IPSS-R> 3), nawrotnie lub oporność;

   • Pacjenci z chłoniakiem z komórek B muszą mieć co najmniej jedną zmianę radiograficzną (tj. Węzeł chłonny o długiej średnicy [LDI]> 1,5 cm, uszkodzenie pozanodowe z LDI> 1,0 cm).
   • Pacjenci muszą być gotowi poddać się aspiracji szpiku kostnego i/lub biopsji szpiku kostnego.
   • Wynik ECOG 0-1 dla fazy eskalacji dawki; 0-2 dla fazy ekspansji dawki.
   • Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące.
   • W przypadku dojrzałych nowotworów złośliwych komórek B, w okresie badań przesiewowych musi istnieć wystarczająca ilość szpiku kostnego nie zależna od wsparcia czynnika wzrostu, zgodnie z lokalnymi zakresami odniesienia laboratoryjnego, jak następuje:

A. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (pacjenci z neutrofiliami <1,0 × 10^9/L z powodu naciekania szpiku kostnego chłoniaka mogą być włączone do uznania badacza); B. Płytki krwi ≥75 × 10^9/L (faza eskalacji dawki), płytki krwi ≥50 × 10^9/L (faza ekspansji dawki), brak transfuzji w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką; C. Hemoglobina ≥80 g/l. W przypadku AML liczba białych krwinek (WBC) musi wynosić ≤20 × 10^9/L (dozwolone jest leczenie hydroksykarbamid w celu zmniejszenia białych krwinek).

• Odpowiednia funkcja narządów, z testami laboratoryjnymi w następujących wymaganiach w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką:

  1. Funkcja wątroby: aminotransferaza asparaganowa w surowicy (AST), aminotransferaza alanina (ALT) ≤2,5 × URN, całkowita bilirubina ≤1,5 ​​× górna granica normy (ULN); Jeśli istnieje zaangażowanie wątroby, ATT, ALT ≤5 × ULN; Całkowita bilirubina ≤3 × łopa;
  2. Funkcja nerek: kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​× ULN lub szacowana klirens kreatyniny ≥50 ml/min zgodnie z formułą Cockcroft-gault;
  3. Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombiny (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Aktywowany czas tromboplastyny ​​(APTT) ≤1,5 ​​× łopatka.
• Samice potencjału dziecięcego muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką w okresie badań przesiewowych. Pacjenci muszą zgodzić się na zastosowanie wiarygodnych metod antykoncepcji z podpisania formularza świadomej zgody do 3 miesięcy po ostatniej dawce. Obejmują one między innymi: abstynencję, wazektomię mężczyzn, chirurgię sterylizacyjną kobiet, skuteczne wewnątrzmaciczne urządzenie antykoncepcyjne, skuteczne leki antykoncepcyjne.
• Pacjenci muszą być w stanie przestrzegać procedur badawczych i wizyt określonych przez protokoły.

Kryteria wykluczenia

Pacjenci spotykające się z następującymi stanami nie kwalifikują się do tego badania klinicznego:

• Burkitt chłoniak/białaczka, szpiczak komórkowy osocza, chłoniak plazmablastyczny.
• Ostra białaczka promyelocytowa (APL) lub BCR-ABL pozytywnie pacjentów AML lub u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi (MPN).
• Zastosowanie innych leków cytotoksycznych, leków badawczych lub innych leków przeciwnowotworowych w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badania (w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od hydroksykarbamidu i białaczce). Pacjenci, którzy otrzymali immunoterapię nowotworu, przeciwciało lub leczenie przeciwnowotworowe peptydowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badania.
• Pacjenci, którzy poddali się operacji terapeutycznej innej niż procedury diagnostyczne, biopsji lub drenażu w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badania lub oczekuje się, że podczas badania przejdą poważną operację. W przypadku pacjentów, którzy przeszli procedury drenażowe (np. Klatka piersiowa, żółciowa itp.) I/lub umieszczenie rur drenażowych w ciągu 4 tygodni przed badanym lekiem, powiązane objawy/objawy muszą być zasadniczo rozwiązane i nie wymaga żadnego profilaktycznego/terapeutycznego stosowania antybiotyków przez antybiotyki .
• Radioterapia ogólnoustrojowa w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badania leku.
• Nierozwiązane reakcje toksyczne z poprzednich metod leczenia przeciwnowotworowego (> NCI-CTCAE 5.0 stopień 1), łysienia, pigmentacji, neurotoksyczności lub innych toksyczności ocenianych przez badacza jako przewlekłego i nie wpływającego na bezpieczeństwo badania badanego leku, rozstrzygnięte na NCI-CTCAE 5.0 stopnia 2 lub poniżej są dozwolone do rejestracji.
• Poprzedni allogeniczny przeszczep komórek macierzystych; Autologiczna przeszczep komórek macierzystych lub adopcyjna terapia komórek odpornościowych w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badania (dojrzałego nowotworu z nowotworów B-komórek) lub w ciągu 6 miesięcy (AML, MDS pacjenci).
• Pacjenci z chłoniakiem/białaczką z udziałem ośrodkowego układu nerwowego (CNS).
• Dysfagia lub historia ciężkiej choroby przewodu pokarmowego (np. Aktywna choroba zapalna jelit, perforacja przewodu pokarmowego) z objawami, których nie można rozsądnie kontrolować; lub choroby żołądkowo -jelitowe wpływające na wchłanianie leków (np. Choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, Ileus, zespół krótkiego jelita) lub inne choroby złego wchłaniania.
• Pacjenci z spojówką oka, zmiany rogówki (można je włączyć po leczeniu zmian oka).

• Pacjenci z aktywnymi lub niestabilnymi chorobami sercowo -naczyniowymi i naczyniowymi, w tym między innymi:

  1. Ciężkie nieprawidłowości rytmu serca lub przewodzenia wymagające interwencji klinicznej;
  2. Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnicy wieńcowej/obwodowej, przeszczep, zawał mózgowy, krwotok mózgowy, zator płucny, zakrzepica żył głębokich (w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką) lub inne ciężkie zdarzenia sercowo -naczyniowe przed pierwszą dawką;
  3. New York Heart Association (NYHA) Klasyfikacja funkcji serca ≥ii;
  4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%;
  5. Obecność Torsades de Pointes, wrodzony zespół długiego QT;
  6. QTCF> 450 ms (mężczyzna) lub> 470 ms (żeńska);
  7. Niekontrolowane nadciśnienie pomimo optymalnego leczenia (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg przy kontroli leku).
• Historia śródmiąższowej choroby płuc (ILD), zwłóknienia śródmiąższowego płuc; lub dowody aktywnego zapalenia płuc na skanie CT klatki piersiowej w okresie badań przesiewowych.
• Pacjenci z wrodzonymi chorobami niedoboru immunologicznego lub aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi, w tym między innymi aktywnej i niekontrolowanej cytopenii autoimmunologicznej, utrzymują się przez 2 tygodnie lub dłużej, w tym niedokrwistość hemolityczną i idiopatyczną małopłytkowość.
• Pacjenci z koagulopatią (np. Hemofilia).
• Obecnie stosuje leki przeciwzakrzepowe.
• Historia ciężkich alergii lub alergii na wszelkie aktywne lub nieaktywne składniki badania.
• Niekontrolowana infekcja ogólnoustrojowa (wirusowa, bakteryjna, grzybowa) w ciągu dwóch tygodni przed pierwszą dawką badania leku; Zapalenie wątroby typu B Antigen powierzchniowy dodatni i wirus wirusa zapalenia wątroby typu B przekraczający 1000 IU/ml; Przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) dodatnie lub HCV RNA dodatnie; Pozytywne przeciwciało ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci z innymi pierwotnymi nowotworami złośliwymi, można włączyć następujące warunki: wyleczyć i całkowicie wycięty rak komórek podstawnych i płaskonabłonkowych, całkowicie wycięty rak in situ dowolnego rodzaju.
• Musisz kontynuować stosowanie układowych immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów (≥10 mg prednizonu lub równoważnego innych kortykosteroidów) w ciągu dwóch tygodni przed badanym lekiem.
• Zastosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A w ciągu dwóch tygodni przed pierwszą dawką.
• Kobiety w ciąży lub w okresie laktacji.
• Wszelkie inne ciężkie lub niekontrolowane ostra lub przewlekła choroba lub nieprawidłowość testu laboratoryjnego lub inne powody uznane za nieodpowiednie do uczestnictwa w tym badaniu klinicznym przeprowadzonym przez badacza.