Um estudo de XS-04 em pacientes com neoplasias hematológicas recidivadas ou refratárias

Critérios de inclusão

Os pacientes devem atender a todas as seguintes condições a serem matriculadas:

• Participa voluntariamente do ensaio clínico e assina o formulário de consentimento informado (ICF).
• Idade ≥ 18 anos, ≤75 anos, independentemente do sexo.
• Fase de escalada da dose: Pacientes com tumores malignos de células B maduras confirmadas por histopatologia de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2017, que falharam em tratamentos existentes e não têm opções de tratamento adequadas e têm indicações de tratamento.

Fase de expansão da dose: pacientes com linfoma de células B confirmadas por histopatologia de acordo com a classificação de 2017 da OMS (a coorte 1 inclui pacientes com DLBCL, a coorte 2 inclui outros pacientes com linfoma de células B) e pacientes com tumores mielóides confirmados de acordo com a classificação de 2016 ( A coorte 3 inclui AML, pacientes com MDS).

Atenda aos seguintes critérios específicos da doença (os tipos de tumores não listados abaixo serão discutidos pelo patrocinador e pelos investigadores para decidir se podem ser inscritos):

1. Para B-NHL indolente (linfoma folicular [FL], linfoma da zona marginal [MZL] e macroglobulinemia de Waldenström [WM]), os pacientes devem ter recebido pelo menos duas linhas de terapia sistêmica, incluindo pelo menos uma linha de terapia combinada contendo anti- Anticorpos CD20; Para leucemia linfocítica crônica/pequeno linfoma linfocítico (CLL/SLL), os pacientes devem ter recebido pelo menos duas linhas de terapia sistêmica, incluindo inibidores de BTK ou inibidores de Bcl-2; Para a MCL, os pacientes devem ter recebido pelo menos duas linhas de terapia sistêmica (incluindo anticorpos anti-CD20, inibidores de BTK etc.); Para B-NHL agressivo (DLBCL), os pacientes devem ter falhado ou recidivado após pelo menos duas linhas de terapia sistêmica e não são adequados para o transplante de células-tronco hematopoiéticas.
2. Para LBC, diagnosticado de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2016, atendendo à definição de recidivada/refratária, de acordo com as "diretrizes chinesas para o diagnóstico e tratamento de leucemia mielóide aguda recidivada/refratária (edição de 2021)";

3. Para o MDS, o MDS de confirmação patologicamente atendendo aos critérios de classificação da OMS 2016; e avaliação do sistema de pontuação prognóstica como intermediário a alto risco (pontuação do IPSS-R> 3), recidivada ou refratária;

   • Os pacientes com linfoma de células B devem ter pelo menos uma lesão radiograficamente mensurável (isto é, linfonodo com diâmetro longo [LDI]> 1,5 cm, lesão extranodal com LDI> 1,0 cm).
   • Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a aspiração da medula óssea e/ou biópsia da medula óssea.
   • Escore ECOG de 0-1 para a fase de escalada da dose; 0-2 para fase de expansão da dose.
   • Tempo de sobrevivência esperado ≥3 meses.
   • Para os tumores malignos de células B

um. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (pacientes com neutrófilos <1,0 × 10^9/L devido à infiltração da medula óssea do linfoma podem estar inscritos a critério do investigador); b. Plaquetas ≥75 × 10^9/L (fase de escalada da dose), plaquetas ≥50 × 10^9/L (fase de expansão da dose), sem transfusão dentro de 14 dias antes da primeira dose; c. Hemoglobina ≥80 g/L. Para LBC, a contagem de glóbulos brancos (WBC) deve ser ≤20 × 10^9/L (é permitido (tratamento com hidroxicarbamida para reduzir os glóbulos brancos).

• Função de órgãos adequados, com testes de laboratório dentro dos seguintes requisitos dentro de 7 dias antes da primeira dose:

  1. Função hepática: aspartato sérico aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN, bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (ULN); Se houver envolvimento do fígado, AST, ALT ≤5 × ULN; bilirrubina total ≤3 × ULN;
  2. Função renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× ULN ou depuração estimada de creatinina ≥50 ml/min de acordo com a fórmula Cockcroft-Gault;
  3. Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤1,5 ​​× ULN.
• Pacientes do sexo feminino de potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez sérica negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose durante o período de triagem. Os pacientes devem concordar em usar métodos confiáveis ​​de contracepção de assinar o formulário de consentimento informado a 3 meses após a última dose. Isso inclui, entre outros, abstinência, vasectomia masculina, cirurgia de esterilização feminina, dispositivo contraceptivo intra -uterino eficaz, medicamentos contraceptivos eficazes.
• Os pacientes devem ser capazes de cumprir os procedimentos de estudo e as visitas especificadas por protocolo.

Critérios de exclusão

Os pacientes que atendem a qualquer uma das seguintes condições não são elegíveis para este estudo clínico:

• Linfoma/leucemia de Burkitt, mieloma de células plasmáticas, linfoma plasmablástico.
• Leucemia promielocítica aguda (APL) ou pacientes com LMA positivos para BCR-ABL ou aqueles com histórico de neoplasias mieloproliferativas (MPN).
• Uso de outros medicamentos citotóxicos, medicamentos investigacionais ou outros medicamentos antitumorais dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento do estudo (o que for mais curto) (exceto a hidroxicarbamida e leucafese). Pacientes que receberam imunoterapia tumoral, anticorpo ou tratamento medicamentoso antitumoral dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Pacientes submetidos a cirurgia terapêutica além dos procedimentos de diagnóstico, biópsia ou drenagem dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou que devem passar por uma grande cirurgia durante o estudo. Para os pacientes submetidos a procedimentos de drenagem (por exemplo, torácicos, biliares, etc.) e/ou colocação de tubos de drenagem dentro de 4 semanas antes do medicamento do estudo, os sintomas/sinais relacionados devem ter resolvido substancialmente, e nenhum uso profilático/terapêutico de antibióticos é necessário .
• Radioterapia sistêmica dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Reações tóxicas não resolvidas de tratamentos antitumorais anteriores (> NCI-CTCAE 5.0 Grau 1), alopecia, pigmentação, neurotoxicidade ou outras toxicidades avaliadas pelo investigador como crônico e não afetando a segurança do medicamento do estudo, resolveu a NCI-CTCAE 5.0 grau 2 ou abaixo são permitidos para a inscrição.
• Transplante de células -tronco alogênicas anteriores; Transplante autólogo de células-tronco ou terapia celular imunológica adotiva dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo (pacientes com tumores malignos de células B maduras) ou dentro de 6 meses (AML, pacientes com MDS).
• Pacientes com linfoma/leucemia envolvendo o sistema nervoso central (SNC).
• Disfagia, ou histórico de doença gastrointestinal grave (por exemplo, doença inflamatória ativa intestinal, perfuração gastrointestinal) com sintomas que não podem ser razoavelmente controlados; ou doenças gastrointestinais que afetam a absorção de medicamentos (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa, íleo, síndrome do intestino curto) ou outras condições de má absorção.
• Pacientes com lesões conjuntivais oculares, lesões da córnea (podem ser incluídas após o tratamento de lesões oculares).

• Pacientes com doenças cardiovasculares e cerebrovasculares ativas ou instáveis, incluindo, entre outros,:

  1. Ritmo cardíaco grave ou anormalidades de condução que requerem intervenção clínica;
  2. Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de desvio de artéria coronariana/periférica, infarto cerebral, hemorragia cerebral, embolia pulmonar, trombose da veia profunda (dentro de 3 meses antes da primeira dose) ou outros eventos de severo cardiovcular em 6 meses antes da primeira dose) ou outros eventos de severo. antes da primeira dose;
  3. Classificação da função cardíaca da Associação de Coração de Nova York (NYHA) ≥II;
  4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%;
  5. Presença de torsadas de pontes, síndrome do QT longa congênito;
  6. Qtcf> 450ms (masculino) ou> 470ms (feminino);
  7. Hipertensão não controlada, apesar do tratamento ideal (definido como pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg sob controle de medicamentos).
• História da doença pulmonar intersticial (DPI), fibrose intersticial pulmonar; ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada do peito durante o período de triagem.
• Pacientes com doenças imunológicas congênitas, ou doenças autoimunes ativas, incluindo, entre outros, citopenia autoimune ativa e não controlada, persistindo por 2 semanas ou mais, incluindo anemia hemolítica autoimune e purpura trombocitopênica idiopática.
• Pacientes com coagulopatia (por exemplo, hemofilia).
• Atualmente usando drogas anticoagulantes.
• História de alergias graves, ou alergias a qualquer componente ativo ou inativo do medicamento do estudo.
• Infecção sistêmica não controlada (viral, bacteriana, fúngica) dentro de duas semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo; Antígeno da superfície da hepatite B positivo e DNA do vírus da hepatite B superior a 1000 UI/ml; Anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo ou RNA do HCV positivo; Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo.
• Pacientes com outras neoplasias malignas primárias, as seguintes condições podem ser matriculadas: câncer de células basais e de células escamosas e curadas e completamente excisadas, carcinoma completamente excisado in situ de qualquer tipo.
• Precisam continuar usando imunossupressores sistêmicos ou corticosteróides sistêmicos (≥10 mg de prednisona ou equivalente a outros corticosteróides) dentro de duas semanas antes do medicamento do estudo.
• Uso de inibidores ou indutores fortes do CYP3A dentro de duas semanas antes da primeira dose.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Qualquer outra doença aguda ou crônica grave ou não controlada ou anormalidade de teste de laboratório ou outras razões consideradas inadequadas para a participação neste estudo clínico pelo investigador.