Uno studio di XS-04 in pazienti con neoplasie ematologiche recidivate o refrattarie

Criteri di inclusione

I pazienti devono soddisfare tutte le seguenti condizioni da arruolare:

• Partecipare volontariamente alla sperimentazione clinica e firmare il modulo di consenso informato (ICF).
• Età ≥18 anni, ≤75 anni, indipendentemente dal genere.
• Fase di escalation della dose: pazienti con tumori maligni a cellule B mature confermate dall'istopatologia secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 2017, che hanno fallito trattamenti esistenti e non hanno opzioni terapeutiche adeguate e hanno indicazioni di trattamento.

Fase di espansione della dose: pazienti con linfoma a cellule B confermate dall'istopatologia secondo la classificazione dell'OMS 2017 (Coorte 1 comprende i pazienti DLBCL, la coorte 2 include altri pazienti con linfoma a cellule B) e pazienti con tumori mieloidi confermati secondo la classificazione dell'OMS 2016 ( La coorte 3 include AML, pazienti MDS).

Incontra i seguenti criteri specifici della malattia (i tipi di tumore non elencati di seguito saranno discussi dallo sponsor e gli investigatori per decidere se possono essere iscritti):

1. Per B-NHL indolente (linfoma follicolare [FL], linfoma della zona marginale [MZL] e Waldenström macroglobulinemia [WM]), i pazienti devono aver ricevuto almeno due linee di terapia sistemica, tra cui almeno una linea di terapia combinata contenente anti- Anticorpi CD20; Per la leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico (CLL/SLL), i pazienti devono aver ricevuto almeno due linee di terapia sistemica, inclusi inibitori BTK o inibitori Bcl-2; Per MCL, i pazienti devono aver ricevuto almeno due linee di terapia sistemica (inclusi anticorpi anti-CD20, inibitori BTK, ecc.); Per B-NHL aggressivo (DLBCL), i pazienti devono aver fallito o recidivato dopo almeno due linee di terapia sistemica e non sono adatti per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
2. Per AML, diagnosticato secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2016 (OMS), soddisfacendo la definizione di recidiva/refrattaria secondo le "Linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata/refrattaria (2021 Edizione)";

3. Per MDS, MDS ha confermato patologicamente che soddisfa i criteri di classificazione dell'OMS 2016; e valutazione del sistema di punteggio prognostico come intermedio ad alto rischio (punteggio IPSS-R> 3), recidiva o refrattaria;

   • I pazienti con linfoma a cellule B devono avere almeno una lesione misurabile radiograficamente (cioè linfonodo con diametro lungo [LDI]> 1,5 cm, lesione extranodale con LDI> 1,0 cm).
   • I pazienti devono essere disposti a subire l'aspirazione del midollo osseo e/o la biopsia del midollo osseo.
   • Punteggio ECOG di 0-1 per la fase di escalation della dose; 0-2 per la fase di espansione della dose.
   • Tempo di sopravvivenza previsto ≥3 mesi.
   • Per tumori maligni a cellule B mature, durante il periodo di screening, ci deve essere sufficiente midollo osseo non dipendente dal supporto del fattore di crescita, secondo gli intervalli di riferimento di laboratorio locale, come segue:

UN. Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (i pazienti con neutrofili <1,0 × 10^9/L a causa dell'infiltrazione del midollo osseo del linfoma possono essere iscritti a discrezione dell'investigatore); B. Piastrine ≥75 × 10^9/L (fase di escalation della dose), piastrine ≥50 × 10^9/L (fase di espansione della dose), nessuna trasfusione entro 14 giorni prima della prima dose; C. Emoglobina ≥80 g/L. Per AML, la conta dei globuli bianchi (WBC) deve essere ≤20 × 10^9/L (è consentito il trattamento con idrossicarbamide per ridurre i globuli bianchi).

• Funzione di organi adeguati, con test di laboratorio entro i seguenti requisiti entro 7 giorni prima della prima dose:

  1. Funzione epatica: aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × Uln, bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore di normale (Uln); Se c'è coinvolgimento epatico, AST, alt ≤5 × Uln; bilirubina totale ≤3 × ULN;
  2. Funzione renale: creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN o clearance di creatinina stimata ≥50 ml/min secondo la formula Cockcroft-Gault;
  3. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5 ​​× Uln.
• Le pazienti di sesso femminile di potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza sierica negativo entro 7 giorni prima della prima dose durante il periodo di screening. I pazienti devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione affidabili dalla firma del modulo di consenso informato a 3 mesi dopo l'ultima dose. Questi includono ma non sono limitati a: astinenza, vasectomia maschile, chirurgia di sterilizzazione femminile, efficace dispositivo contraccettivo intrauterino, farmaci contraccettivi efficaci.
• I pazienti devono essere in grado di rispettare le procedure di studio e le visite specificate dal protocollo.

Criteri di esclusione

I pazienti che incontrano una delle seguenti condizioni non sono ammissibili a questo studio clinico:

• Linfoma Burkitt/leucemia, mieloma plasmatico, linfoma plasmablastico.
• Leucemia promielocitica acuta (APL) o pazienti con AML positivi BCR ABL o quelli con una storia di neoplasie mieloproliferative (MPN).
• Uso di altri farmaci citotossici, farmaci investigativi o altri farmaci antitumorali entro 14 giorni o 5 emivite prima della prima dose del farmaco di studio (a seconda di quale sia più breve) (tranne l'idrossicarbamide e la leukaferesi). I pazienti che hanno ricevuto immunoterapia tumorale, anticorpo o trattamento antitumorale peptidico entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco di studio.
• I pazienti sottoposti a chirurgia terapeutica diversa dalle procedure diagnostiche, di biopsia o di drenaggio entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco di studio o che dovrebbero sottoporsi a un intervento chirurgico importante durante lo studio. Per i pazienti sottoposti a procedure di drenaggio (ad es. Toracico, biliare, ecc.) E/o posizionamento di tubi di drenaggio entro 4 settimane prima del farmaco dello studio, i sintomi/segni correlati devono essere sostanzialmente risolti e non è necessario un uso profilattico/terapeutico degli antibiotici .
• Radioterapia sistemica entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco di studio.
• Reazioni tossiche irrisolte da precedenti trattamenti antitumorali (> NCI-CTCAE 5.0 Grado 1), alopecia, pigmentazione, neurotossicità o altre tossicità valutate dallo investigatore come cronico e non influenzando la sicurezza del farmaco dello studio, risolto in NCI-CTCAE 5.0 Grado 2 di grado 2 o di seguito sono consentiti per l'iscrizione.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche; Trapianto di cellule staminali autologhe o terapia con cellule immunitarie adottive entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco di studio (pazienti tumorali maligni a cellule B) o entro 6 mesi (AML, pazienti con MDS).
• Pazienti con linfoma/leucemia che coinvolgono il sistema nervoso centrale (SNC).
• Disfagia, o una storia di grave malattia gastrointestinale (ad es. Malattia infiammatoria intestinale attiva, perforazione gastrointestinale) con sintomi che non possono essere ragionevolmente controllati; o malattie gastrointestinali che influenzano l'assorbimento del farmaco (ad es. Malattia di Crohn, colite ulcerosa, ileo, sindrome dell'intestino corto) o altre condizioni di malassorbimento.
• I pazienti con congiuntivale oculare, lesioni corneali (possono essere arruolati dopo il trattamento delle lesioni oculari sono curati).

• Pazienti con malattie cardiovascolari e cerebrovascolari attive o instabili, inclusi ma non limitati a:

  1. Grave ritmo cardiaco o anomalie di conduzione che richiedono un intervento clinico;
  2. Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, angina instabile, innesto di bypass dell'arteria coronarica/periferica, infarto cerebrale, emorragia cerebrale, embolia polmonare, tromba vena profonda (entro 3 mesi prima del primo dose) o altri eventi cardiovascolari gravi entro 6 mesi prima della prima dose;
  3. Classificazione della funzione cardiaca di New York Heart Association (NYHA) ≥II;
  4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%;
  5. Presenza di torsade de pointes, sindrome di QT lungo congenita;
  6. Qtcf> 450ms (maschio) o> 470ms (femmina);
  7. Ipertensione non controllata nonostante il trattamento ottimale (definito come pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg sotto controllo dei farmaci).
• Storia della malattia polmonare interstiziale (ILD), fibrosi interstiziale polmonare; o evidenza di polmonite attiva alla TAC toracica durante il periodo di screening.
• Pazienti con malattie congenite immunitarie di carenza immunitaria o malattie autoimmuni attive, inclusi ma non limitati alla citopenia autoimmune attiva e non controllata, persistendo per 2 settimane o più
• Pazienti con coagulopatia (ad es. Emofilia).
• Attualmente utilizzando farmaci anticoagulanti.
• Storia di allergie gravi o allergie a qualsiasi componente attivo o inattivo del farmaco di studio.
• Infezione sistemica incontrollata (virale, batterica, fungina) entro due settimane prima della prima dose del farmaco di studio; L'antigene superficiale dell'epatite B positivo e il virus dell'epatite B superano 1000 UI/mL; Opatite C Virus (HCV) Anticorpo positivo o RNA HCV positivo; Anticorpo virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo.
• Pazienti con altre neoplasie maligne primarie, le seguenti condizioni possono essere arruolate: cure e completamente asportato e cancro a cellule a cellule squamose, carcinoma completamente asportato in situ di qualsiasi tipo.
• È necessario continuare a utilizzare immunosoppressori sistemici o corticosteroidi sistemici (prednisone ≥10mg o equivalente di altri corticosteroidi) entro due settimane prima del farmaco dello studio.
• Uso di forti inibitori del CYP3A o induttori entro due settimane prima della prima dose.
• Donne incinte o in allattamento.
• Qualsiasi altra anomalia di test acuti o cronici gravi o non controllati o non ragioni ritenute inadatte alla partecipazione a questo studio clinico da parte dello investigatore.