Lipcar, Cuproptóza a a-SMA v patogenezi AMI a přestavby

Akutní infarkt myokardu (AMI) je primární příčinou vysoké úmrtnosti a postižení, což vážně ohrožuje lidské zdraví po celém světě (1). AMI je výsledkem akutního přerušení průtoku krve myokardu, po kterém následuje změny ischemické hypoxické nekrózy myokardu (2). Obecně řečeno, tradiční rizikové faktory zahrnují věk, kouření, hypertenze, obezita, cukrovka a rodinná anamnéza (3). Existují dvě hlavní strategie pro zmenšení velikosti infarktu myokardu, snížení úmrtnosti a zlepšení prognózy: včasné otevření infarktové cévy a obnovení perfuze myokardiální krve, jmenovitě známé jako trombolýza léčiva nebo perkutánní koronární intervence (PCI) (4) . Klinicky jsou EKG a vysoce citlivé srdeční troponiny široce používány diagnostické indikátory AMI (5). Asi jedna třetina pacientů však stále nedostává reperfuzní terapii co nejdříve kvůli jejich zpožděné diagnóze. Hledání potenciálních biomarkerů s vysokou citlivostí a specificitou na začátku AMI je proto pro individualizovanou diagnózu, včasnou intervenční léčbu a zlepšení prognózy velké hodnoty.

Potenciální použití dlouhých nekódujících RNA (lncRNA) jako nových biomarkerů pro kardiovaskulární onemocnění vyvolává rostoucí zájem, protože mohou být snadno detekovatelné a kvantifikovatelné ve vzorcích krve a jsou stabilnější než proteiny (6). LncRNA jsou typem transkripčních produktů delší než 200 nukleotidů, které postrádají kapacitu pro proteiny, ale mohou epigeneticky kontrolovat jak genovou expresi, tak proteinový translaci (7). Bylo prokázáno, že několik lncRNA je modulováno v srdci nebo v oběhu v různých stresových podmínkách, jako je AMI, a ukázalo se, že se podílí na remodelaci srdeční regulace mnoha biologických procesů, včetně hypertrofie, fibrózy, autofagie a apoptózy (8). Lipcar (dlouhá intergenní nekódující RNA předpovídající remodelaci srdeční) byl identifikován Kumarswamy et al. jako biomarker srdeční remodelace „srdeční hypertrofie a fibróza“ a srdeční selhání po AMI (9). Lipcar je také potenciálním biomarkerem u pacientů trpících infarktem myokardu segmentu ST a srdečním selháním po ami (10).

Měď je klíčovým stopovým prvkem, který hraje roli v různých patofyziologických procesech v lidském těle. Měď také působí jako přechodný kov zapojený do redoxních reakcí, nadbytek mědi je na buňky, což přispívá k tvorbě reaktivních druhů kyslíku (ROS). Při dlouhodobém a zvýšeném hladině ROS dochází oxidační stres, který se podílí na různých typech regulované buněčné smrti (11). Nedávný objev Cuproptózy, regulované cesty buněčné smrti závislé na mědi, která se liší od jiných známých regulovaných forem buněčné smrti, zvýšil zájem vědců na posílení konceptu, že oxidační stres je základní mechanismus toxicity vyvolané kovem.

Základní mechanismus buněčné smrti vyvolané mědi byl nejasný, dokud článek „měď vyvolává buněčnou smrt zaměřením na lipoylované proteiny TCA“, publikoval Tsvetkov et al. V roce 2022. Studie vrhá světlo na novou formu buněčné smrti známé jako Cuproptóza, kde se měď váže přímo na lipoylované složky cyklu Tricarboxylové kyseliny (TCA), což vede k agregaci lipoylované proteiny a následné ztráty proteinu železa sulfur proteinu, který zase způsobuje proteotoxický stres a nakonec buněčná smrt. Cuproptóza zapojená do vývoje AMI může být závislá na mitochondriální dysfunkci (12).

Geny související s cuproptózou (CRG) byly obohaceny v regulaci reakčních metabolických procesů kyslíkových druhů, zánětlivé dráhy související s odezvou a lipidové a aterosklerózy, což znamená, že diferenciální CRG se mohou účastnit iniciace a progrese AMI prostřednictvím těchto biologických procesů. Většina studií prokázala, že zánětlivé reakce hrají důležitou roli při iniciaci a následné opravě infarktu myokardu (13). Nedávné studie spojily CRG: signální převodník a aktivátor transkripce 3 (STAT3), DNA-indukovatelný transkript 3 (DDIT3) a AMI, uvolňující nové světlo na diagnostiku a terapii (14, 15). Během AMI vede upregulace DDIT3, proapoptotický transkripční faktor a rys endoplazmatického retikula (ER) stresu, ke zvýšené apoptóze myokardních buněk (16). Ukázalo se, že DDIT3 má blízký vztah se STAT3 v AMI (17).

Protein a-SMA (alfa-hladký sval aktin) hraje klíčovou roli v regulaci proliferace a remodelace kardiomyocytů, které jsou svalové buňky srdce v prvních několika hodinách po začátku koronární okluze. Po infarktu myokardu je nezbytné, aby poškozené buňky srdečního svalu podstoupily proces opravy a regenerace k obnovení normální srdeční funkce. Sledování a hodnocení exprese proteinu a-SMA jako markeru srdečního zotavení má proto významný význam při hodnocení prognózy pacientů po akutním infarktu myokardu (18).

Patofyziologie akutního infarktu myokardu je mnohostranná a zahrnuje četné biologické procesy. Křisstalk mezi cuproptózou a remodelací biomarkerů může být zapojen do patogeneze AMI. Kombinace analýzy Cuproptózy, LIPCAR a A-SMA srdeční regenerace může umožnit přesnější identifikaci diagnostických biomarkerů, které pomáhají budoucímu zlepšení léčby a prognózy.