Lipcar, cuproptosi e α-SMA nella patogenesi di AMI e rimodellamento

L'infarto miocardico acuto (AMI) è una causa primaria di elevata mortalità e disabilità, che minaccia seriamente la salute umana in tutto il mondo (1). AMI è il risultato dell'interruzione acuta del flusso sanguigno miocardico seguito da cambiamenti di necrosi ipossica ischemica miocardica (2). In generale, i tradizionali fattori di rischio includono età, fumo, ipertensione, obesità, diabete e storia familiare (3). Esistono due strategie principali per ridurre le dimensioni dell'infarto del miocardio, ridurre la mortalità e migliorare la prognosi: un'apertura precoce del vaso infarto e il ripristino della perfusione del sangue miocardica, vale a dire noto come trombolisi farmacologica o intervento del coronarico percutaneo (PCI) (4) . Clinicamente, l'ECG e le troponine cardiache ad alto sensibilità sono indicatori diagnostici ampiamente utilizzati di AMI (5). Tuttavia, circa un terzo dei pazienti non riceve ancora la terapia di riperfusione il più presto possibile a causa della loro diagnosi ritardata. Pertanto, la ricerca di potenziali biomarcatori con elevata sensibilità e specificità all'inizio dell'AMI è di grande valore per la diagnosi individualizzata, il trattamento interventistico precoce e il miglioramento della prognosi.

Il potenziale uso di RNA non codificanti lunghi (LNCRNA) come nuovi biomarcatori per le malattie cardiovascolari sta suscitando un interesse crescente, perché possono essere facilmente rilevabili e quantificabili nei campioni di sangue e sono più stabili delle proteine ​​(6). Gli lncRNA sono un tipo di prodotti di trascrizione più lunghi di 200 nucleotidi che mancano di capacità di codifica proteica ma possono controllare epigeneticamente sia l'espressione genica che la traduzione delle proteine ​​(7). È stato dimostrato che diversi LnCRNA sono modulati nel cuore o nella circolazione in diverse condizioni di stress come l'AMI e hanno dimostrato di essere coinvolti nel rimodellamento cardiaco regolando molti processi biologici tra cui ipertrofia, fibrosi, autofagia e apoptosi (8). La lipcar (Long Intergenic non codificante RNA prevedendo il rimodellamento cardiaco) è stato identificato da Kumarswamy et al. come biomarcatore del rimodellamento cardiaco "ipertrofia cardiaca e fibrosi" e insufficienza cardiaca post-AMI (9). La lipcar è anche un potenziale biomarcatore nei pazienti che soffrono di infarto miocardico di elevazione del segmento ST e insufficienza cardiaca post-ami (10).

Il rame è un elemento di traccia cruciale che svolge un ruolo in vari processi patofisiologici nel corpo umano. Il rame funge anche da metallo di transizione coinvolto nelle reazioni redox, una sovrabbondanza di rame è perniciosa per le cellule, contribuendo alla generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Sotto livelli di ROS prolungati e aumentati, si verifica lo stress ossidativo, che è stato implicato in diversi tipi di morte cellulare regolata (11). La recente scoperta della cuproptosi, una via di morte cellulare regolata dal rame-dipendente che è distinta dalle altre forme di morte cellulare regolamentate note, ha suscitato interesse per i ricercatori per rafforzare il concetto che lo stress ossidativo è un meccanismo fondamentale della tossicità indotta dai metalli.

Il meccanismo sottostante della morte cellulare indotta dal rame non è stato chiaro fino a quando l'articolo "Il rame induce la morte cellulare prendendo di mira le proteine ​​del ciclo TCA lipoilate" è stato pubblicato da Tsvetkov et al. nel 2022. Lo studio fa luce su una nuova forma di morte cellulare nota come cuproptosi, in cui il rame si lega direttamente ai componenti lipoilati del ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA), portando all'aggregazione proteica lipoilata e successiva perdita di proteina del cluster di ferro-solfur e alla fine la morte cellulare. La cuproptosi coinvolta nello sviluppo di AMI può dipendere dalla disfunzione mitocondriale (12).

I geni correlati alla cuproptosi (CRG) sono stati arricchiti nella regolazione dei processi metabolici delle specie di ossigeno reattivo, percorsi infiammatori correlati alla risposta e lipidi e aterosclerosi, il che implica che i CRG differenziali potrebbero partecipare all'iniziazione e alla progressione di AMI attraverso questi processi biologici. La maggior parte degli studi ha dimostrato che le risposte infiammatorie svolgono un ruolo importante nell'iniziazione e nella successiva riparazione dell'infarto del miocardio (13). Studi recenti hanno collegato CRG: trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3), trascrizione 3 (DDIT3) inducibile dal danno al DNA (DDIT3) e AMI, perdendo nuova luce sulla diagnosi e sulla terapia (14, 15). Durante l'AMI, l'upregolazione di DDIT3, un fattore trascrizionale pro-apoptotico e una caratteristica dello stress del reticolo endoplasmatico (ER), porta ad un aumento dell'apoptosi delle cellule miocardiche (16). DDIT3 ha dimostrato di avere una stretta relazione con STAT3 in AMI (17).

La proteina α-SMA (Actina muscolare liscia alfa) svolge un ruolo cruciale nella regolazione sia della proliferazione che del rimodellamento dei cardiomiociti, che sono le cellule muscolari del cuore nelle prime ore dopo l'inizio dell'occlusione coronarica. All'indomani di un infarto miocardico, è essenziale che le cellule muscolari cardiache danneggiate subiscano un processo di riparazione e rigenerazione per ripristinare la normale funzione cardiaca. Pertanto, il monitoraggio e la valutazione dell'espressione della proteina α-SMA come marker di recupero cardiaco hanno un'importanza significativa quando si valuta la prognosi dei pazienti a seguito di infarto miocardico acuto (18).

La fisiopatologia dell'infarto miocardico acuto è sfaccettata, che coinvolge numerosi processi biologici. Il crosstalk tra cuproptosi e rimodellamento dei biomarcatori può essere implicato nella patogenesi dell'AMI. La combinazione di cuproptosi, lipcar e analisi di recupero cardiaco α-SMA può consentire un'identificazione più precisa dei biomarcatori diagnostici che aiutano per il futuro miglioramento del trattamento e della prognosi.