SBRT v kombinaci s inhibitorem CAPEOX, BEVAcizumab a PD-1 pro léčbu RAS-mutant, MSS-typ, neresekovatelné metastatické kolorektální rakoviny.

Rakovina kolorektálu (CRC) je v současné době jedním z nejčastějších maligních nádorů trávicího traktu v klinické praxi. Podle nejnovějších údajů o rakovině v Číně se CRC řadí jako čtvrtá hlavní příčina úmrtí souvisejících s rakovinou, přičemž jeho výskyt i úmrtnost vykazují rostoucí trend. Včasná diagnóza a míra léčby CRC v Číně zůstává výrazně nižší ve srovnání s rozvinutými zeměmi. Většina pacientů je diagnostikována v lokálně pokročilých nebo metastatických stádiích, což má za následek špatné výsledky léčby a prognózu. Mezi nově diagnostikovanými případy se 20% již vyskytuje vzdálené metastázy (metastatický kolorektální rakovina, MCRC), s 5letou mírou přežití pod 20%.

Pokyny pro NCCN a CSCO doporučují standardní léčbu pro pacienty s MCRC, včetně fluorouracil-, oxaliplatinových a/nebo irinotekanových chemoterapeutických režimů kombinovaných s angiogenezí zaměřenými látkami (např. Bevacizumab) nebo epidermálním receptorem růstového faktoru (EGFR) (EGFR) (EGFR) (EGFR (EGFR) (EGFR) (EGFR) (EGFR) (EGFR) (EGFR) (EGFR) (EGFR) (EGFR) nebo epidermální receptor růstového faktoru (EGFR) (EGFR) (EGFR) (EGFR) (EGFR) (EGFR) (EGFR) (epidermální receptor růstového faktoru (EGFR) (EGFR) (epidermální receptor růstového. např. Cetuximab), v závislosti na pacientovi Stav RAS a BRAF. Mutace RAS jsou přítomny v 50-56% případů MCRC. U pacientů s MCRC-Mutant MCRC je bevacizumab v kombinaci s chemoterapií standardní léčbou první linie. Tito pacienti však vykazují horší prognózy a kratší dobu přežití ve srovnání s pacienty s MCRC RAS ​​divokým typem. Studie také ukazují, že MCRC-Mutant MCRC má imunosupresivní mikroprostředí nádoru. Zvýšení účinnosti terapie první linie pro tuto podskupinu tedy zůstává hlavní klinickou výzvou.

V posledních letech inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICIS) revolucionizovaly léčebné paradigma pro několik pevných rakovin, včetně rakoviny melanomu a plic, indukcí odolných odpovědí a významným zlepšením výsledků. Mikrosatelitní nestabilita vysoká (MSI-H) CRC, charakterizovaná vysokou nádorovou mutační zátěží a novoantigenovou produkcí, aktivuje imunitní systém a prokazuje vysokou citlivost na ICI. Pro MSI-H CRC bylo schváleno více imunoterapií, což výrazně prodlužovalo přežití a zlepšovalo kvalitu života. Mikrosatelitní stabilní (MSS) MCRC, který představuje přibližně 95% případů, je však považován za imunologicky „chladný nádor“ v důsledku nízké nádorové mutační zátěže a omezené infiltraci imunitních buněk. Z ICI může mít prospěch pouze malá podskupina pacientů s MSS, jako jsou pacienta s mutacemi pólu/pold1, zatímco monoterapie s ICIS vykazuje minimální účinnost u většiny nádorů MSS/PMMR. V důsledku toho jsou pro zvýšení imunoterapeutických odpovědí v této podskupině naléhavě nutné nové strategie.

Radioterapie nejen zlepšuje lokální kontrolu nádoru přímým zabíjením ozářených nádorových buněk, ale také aktivuje systémovou protinádorovou imunitu prostřednictvím více mechanismů, což potenciálně snižuje metastatické riziko a synergizaci s imunoterapií. Nejprve radioterapie podporuje uvolňování profágocytárních signálů (např. Calreticulin), zatímco downreguluje anti-phagocytární signály, jako je CD47, což zvyšuje makrofágově zprostředkovanou nádorovou fagocytózu. Po-radioterapie uvolňování skupiny s vysokou mobilitou box 1 (HMGB1) a upregulace exprese MHC-I usnadňuje zpracování a prezentaci nádorového antigenu a prezentaci CD8+ T buněk. Navíc poškození DNA vyvolané zářením může generovat neoantigeny a vyvolat imunitní dohled. Studie ukazují, že nádorové buňky s deficitem DNA oprava vykazují potlačení růstu u imunokompetentních myší po radioterapii, což je fenomén nepřítomný v imunodeficientních modelech, což naznačuje, že akumulované mutace v buňkách s nedostatkem opravy zvyšují zatížení neoantigenu a zvyšují imunitní odpovědi. Záření může také zvýšit mutační zátěž a poskytovat nové cíle pro rozpoznávání imunitu. Kromě toho radioterapie modifikuje nádor stromální mikroprostředí indukcí produkce cytokinů. Například záření podporuje uvolňování TNF, což významně snižuje infiltraci supresorových buněk odvozených od myeloidů (MDSC), přičemž zvyšuje sekreci CXCL9/CXCL10 za účelem náboru cytotoxických T buněk. Souhrnně tyto mechanismy posunou imunitní prostředí k eliminaci nádoru a poskytují důvody pro kombinaci radioterapie s imunoterapií.

Na základě tohoto pozadí jsme tuto studii navrhli: Vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti SBRT v kombinaci s Capeoxem, Bevacizumabem a inhibitorem PD-1 v Ras-mutant, mikrosatelitní stabilní (MSS) a neresekovatelné metastatické kolorektální rakoviny (MCRC): A Single: A Single: A Single: A. -Center, s jednou rukou, otevřenou klinickou stopou.