SBRT se combinó con el inhibidor de Capeox, bevacizumab e PD-1 para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y de tipo MSS-Mutant, de tipo MSS.

El cáncer colorrectal (CRC) es actualmente uno de los tumores malignos más comunes del tracto digestivo en la práctica clínica. Según los últimos datos de cáncer en China, el CCR se ubica como la cuarta causa principal de muertes relacionadas con el cáncer, con su incidencia y tasas de mortalidad que muestran una tendencia creciente. El diagnóstico temprano y las tasas de tratamiento de CCR en China siguen siendo significativamente más bajas en comparación con los países desarrollados. La mayoría de los pacientes son diagnosticados en etapas localmente avanzadas o metastásicas, lo que resulta en malos resultados del tratamiento y pronóstico. Entre los casos recién diagnosticados, el 20% ya está presente con metástasis distantes (cáncer colorrectal metastásico, MCRC), con una tasa de supervivencia a 5 años por debajo del 20%.

The NCCN and CSCO guidelines recommend standard treatments for mCRC patients, including fluorouracil-, oxaliplatin-, and/or irinotecan-based chemotherapy regimens combined with angiogenesis-targeting agents (e.g., bevacizumab) or epidermal growth factor receptor (EGFR)-targeted therapies ( por ejemplo, cetuximab), dependiendo de la RAS del paciente y estado BRAF. Las mutaciones Ras están presentes en el 50-56% de los casos de MCRC. Para los pacientes con MCRC mutante Ras, el bevacizumab combinado con quimioterapia es el tratamiento estándar de primera línea. Sin embargo, estos pacientes exhiben pronósticos más pobres y tiempos de supervivencia más cortos en comparación con aquellos con MCRC de tipo salvaje Ras. Los estudios también indican que el MCRC mutante Ras presenta un microambiente tumoral inmunosupresor. Por lo tanto, mejorar la eficacia de la terapia de primera línea para este subgrupo sigue siendo un importante desafío clínico.

En los últimos años, los inhibidores del punto de control inmune (ICI) han revolucionado los paradigmas de tratamiento para varios cánceres sólidos, incluido el melanoma y el cáncer de pulmón, induciendo respuestas duraderas y mejorando significativamente los resultados. La CCR de inestabilidad de microsatélites (MSI-H), caracterizado por una alta carga mutacional tumoral y la producción de neoantígeno, activa el sistema inmune y demuestra una alta capacidad de respuesta a las ICI. Se han aprobado múltiples inmunoterapias para MSI-H CRC, prolongando notablemente la supervivencia y mejorando la calidad de vida. Sin embargo, el MCRC estable de microsatélites (MSS), que representa aproximadamente el 95% de los casos, se considera un "tumor frío" inmunológicamente debido a una baja carga mutacional tumoral e infiltración limitada de células inmunes. Solo un pequeño subconjunto de pacientes con MSS, como aquellos con mutaciones polo/Pold1, puede beneficiarse de ICIS, mientras que la monoterapia con ICIS muestra una eficacia mínima en la mayoría de los tumores MSS/PMMR. En consecuencia, se necesitan con urgencia estrategias nuevas para mejorar las respuestas de inmunoterapia en este subgrupo.

La radioterapia no solo mejora el control tumoral local al matar directamente las células tumorales irradiadas, sino que también activa la inmunidad antitumoral sistémica a través de múltiples mecanismos, lo que potencialmente reduce el riesgo metastásico y la sinergia con inmunoterapia. Primero, la radioterapia promueve la liberación de señales pro-fagocíticas (por ejemplo, calreticulina) al tiempo que regula a la baja señales antifagocíticas como CD47, mejorando la fagocitosis tumoral mediada por macrófagos. La liberación posterior a la radioterapia de la caja del grupo de alta modificación 1 (HMGB1) y la regulación positiva de la expresión de MHC-I facilitan el procesamiento y la presentación del antígeno tumoral a las células T CD8+. Además, el daño del ADN inducido por la radiación puede generar neoantígenos y desencadenar la vigilancia inmune. Los estudios muestran que las células tumorales deficientes en reparación de ADN exhiben una supresión del crecimiento en ratones inmunocompetentes después de la radioterapia, un fenómeno ausente en modelos inmunodeficientes, lo que sugiere que las mutaciones acumuladas en las células deficientes en reparación aumentan la carga del neoantígeno y impulsan las respuestas inmunas. La radiación también puede elevar la carga mutacional, proporcionando nuevos objetivos para el reconocimiento inmune. Además, la radioterapia modifica el microambiente estromal tumoral al inducir la producción de citocinas. Por ejemplo, la radiación promueve la liberación de TNF, reduciendo significativamente la infiltración de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), al tiempo que mejora la secreción de CXCL9/CXCL10 para reclutar células T citotóxicas. Colectivamente, estos mecanismos cambian el medio inmune hacia la eliminación del tumor, proporcionando una justificación para combinar la radioterapia con inmunoterapia.

En este contexto, diseñamos este estudio: evaluación de la eficacia y seguridad de SBRT combinada con Capeox, bevacizumab e inhibidor de PD-1 en Ras-Mutante, Microsatélite Estable (MSS) y Cáncer colorrectal metastásico irresecible (MCRC): un solo -Center, un solo brazo, sendero clínico abierto.