SBRT в сочетании с ингибитором CAPEOX, бевацизумабом и PD-1 для лечения RAS-Мутант, неразрешимый метастатический колоректальный рак типа MSS.

Колеректальный рак (CRC) в настоящее время является одним из наиболее распространенных злокачественных опухолей пищеварительного тракта в клинической практике. Согласно последним данным о раке в Китае, CRC считается четвертой по значимости причиной смерти, связанной с раком, при этом показатели его заболеваемости и смертности показывают тенденцию к увеличению. Ранняя диагностика и показатели лечения CRC в Китае остаются значительно ниже по сравнению с развитыми странами. Большинство пациентов диагностируются на локально распространенных или метастатических стадиях, что приводит к плохим результатам лечения и прогнозу. Среди недавно диагностированных случаев 20% уже присутствуют с отдаленными метастазами (метастатический колоректальный рак, MCRC), с 5-летней выживаемостью ниже 20%.

Руководства NCCN и CSCO рекомендуют стандартные методы лечения для пациентов с MCRC, включая схемы химиотерапии флуорурацила, оксалиплатина и/или иринотекана на основе иринотеканов в сочетании с ангиогенез, нацеленными (например, рецептором фактора роста (EGFR) -teargeted (Bevacizumab) или рецептор эпидермального роста (EGFR) -targeted (eGFR) (EGFR)-рецептор роста (EGFR) (EGFR)-рецептор роста (EGFR) (например например, cetuximab), в зависимости от Пациент RAS и статус BRAF. Мутации RAS присутствуют в 50-56% случаев MCRC. Для пациентов с RAS-мутантом MCRC бевацизумаб в сочетании с химиотерапией является стандартным лечением первой линии. Тем не менее, эти пациенты демонстрируют более низкие прогнозы и более короткие времена выживаемости по сравнению с пациентами с MCRC RAS ​​дикого типа. Исследования также показывают, что RAS-Mutant MCRC оснащена микроокружением иммуносупрессивной опухоли. Таким образом, повышение эффективности терапии первой линии для этой подгруппы остается основной клинической проблемой.

В последние годы ингибиторы иммунной контрольной точки (ICIS) революционизировали парадигмы лечения для нескольких твердых раковых заболеваний, включая меланому и рак легких, путем вызывания прочных ответов и значительного улучшения результатов. MicroSatellite нестабильность-High (MSI-H) CRC, характеризующийся высокой мутационной нагрузкой опухоли и выработкой неоантигена, активирует иммунную систему и демонстрирует высокую отзывчивость к ICIS. Многочисленные иммунотерапии были одобрены для MSI-H CRC, что заметно продлевает выживаемость и улучшая качество жизни. Тем не менее, микросателлитная стабильная (MSS) MCRC, составляющая приблизительно 95% случаев, считается иммунологически «холодной опухолью» из -за низкой мутационной нагрузки опухоли и ограниченной инфильтрации иммунных клеток. Только небольшая подмножество пациентов с MSS, например, пациенты с мутациями полюса/POLD1, может выиграть от ICIS, тогда как монотерапия ICIS показывает минимальную эффективность в большинстве опухолей MSS/PMMR. Следовательно, новые стратегии срочно необходимы для улучшения реакций иммунотерапии в этой подгруппе.

Радиотерапия не только улучшает локальный контроль опухоли, непосредственно убивая облученные опухолевые клетки, но также активирует системный противоопухолевый иммунитет посредством множества механизмов, потенциально снижая метастатический риск и синергируя с иммунотерапией. Во-первых, лучевая терапия способствует высвобождению профагоцитарных сигналов (например, кальретикулин), одновременно подавляя антифагоцитарные сигналы, такие как CD47, усиливая макрофаги-опосредованные фагоцитоз опухоли. Пост-радиотерапия высвобождение группы высокой мобильности 1 (HMGB1) и повышенная регуляция экспрессии MHC-I способствуют обработке и презентации опухолевого антигена на CD8+ T-клетки. Кроме того, повреждение ДНК, вызванное радиацией, может генерировать неоатигены и вызвать иммунное наблюдение. Исследования показывают, что опухолевые клетки с дефицитом репарации ДНК демонстрируют подавление роста у иммунокомпетентных мышей после радиотерапии, явление, отсутствующее в иммунодефицитных моделях, что позволяет предположить, что накопленные мутации в клетках дефицита репарации увеличивают бремя неоантигена и управляют иммунными реакциями. Излучение также может повысить мутационную нагрузку, обеспечивая новые цели для иммунного распознавания. Кроме того, лучевая терапия модифицирует микроокружение с опухоли, индуцируя выработку цитокинов. Например, радиация способствует высвобождению TNF, значительно снижая инфильтрацию супрессорных клеток (MDSC), полученных из миелоидов (MDSC), одновременно усиливая секрецию CXCL9/CXCL10 для рекрутирования цитотоксических Т-клеток. В совокупности эти механизмы сдвигают иммунную среду в сторону элиминации опухоли, обеспечивая обоснование для сочетания лучевой терапии с иммунотерапией.

На этом фоне мы разработали это исследование: оценка эффективности и безопасности SBRT в сочетании с ингибитором CAPEOX, бевацизумабом и PD-1 в RAS-мутанте, микросателлитовом стабильном (MSS) и нерезовируемом метастатическом раке (MCRC): один -Center, одноручная, открытая клиническая тропа.