SBRT combinato con Capeox, Bevacizumab e inibitore PD-1 per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico non resecabile, di tipo MSS, di tipo MSS.

Il carcinoma del colon -retto (CRC) è attualmente uno dei tumori maligni più comuni del tratto digestivo nella pratica clinica. Secondo gli ultimi dati sul cancro in Cina, CRC è la quarta causa principale di decessi legati al cancro, con i suoi tassi di incidenza e mortalità che mostrano una tendenza crescente. La diagnosi precoce e i tassi di trattamento della CRC in Cina rimangono significativamente più bassi rispetto ai paesi sviluppati. La maggior parte dei pazienti viene diagnosticata in stadi localmente avanzati o metastatici, con conseguenti scarsi risultati del trattamento e prognosi. Tra i casi di nuova diagnosi, il 20% già presente con metastasi distanti (carcinoma del colon-retto metastatico, MCRC), con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 20%.

The NCCN and CSCO guidelines recommend standard treatments for mCRC patients, including fluorouracil-, oxaliplatin-, and/or irinotecan-based chemotherapy regimens combined with angiogenesis-targeting agents (e.g., bevacizumab) or epidermal growth factor receptor (EGFR)-targeted therapies ( ad esempio, cetuximab), a seconda del paziente Stato RAS e BRAF. Le mutazioni RAS sono presenti nel 50-56% dei casi MCRC. Per i pazienti con MCRC mutante RAS, Bevacizumab combinato con la chemioterapia è il trattamento standard di prima linea. Tuttavia, questi pazienti presentano prognosi più scarse e tempi di sopravvivenza più brevi rispetto a quelli con MCRC di tipo selvaggio RAS. Gli studi indicano inoltre che MCRC mutante RAS presenta un microambiente tumorale immunosoppressivo. Pertanto, migliorare l'efficacia della terapia di prima linea per questo sottogruppo rimane una grande sfida clinica.

Negli ultimi anni, gli inibitori del checkpoint immunitario (ICIS) hanno rivoluzionato i paradigmi di trattamento per diversi tumori solidi, tra cui melanoma e carcinoma polmonare, inducendo risposte durature e migliorando significativamente i risultati. CRC di instabilità al microsatellite (MSI-H), caratterizzato da un elevato onere mutazionale tumorale e dalla produzione di neoantigene, attiva il sistema immunitario e dimostra un'elevata reattività all'ICIS. Sono state approvate più immunoterapie per MSI-H CRC, prolungando notevolmente la sopravvivenza e migliorando la qualità della vita. Tuttavia, MCRC stabile di microsatellite (MSS), che rappresenta circa il 95% dei casi, è considerato un "tumore freddo" immunologicamente a causa del basso onere mutazionale del tumore e dell'infiltrazione limitata di cellule immunitarie. Solo un piccolo sottoinsieme di pazienti con MSS, come quelli con mutazioni polo/POLD1, può beneficiare dell'ICIS, mentre la monoterapia con ICIS mostra una minima efficacia nella maggior parte dei tumori MSS/PMMR. Di conseguenza, sono urgentemente necessarie nuove strategie per migliorare le risposte di immunoterapia in questo sottogruppo.

La radioterapia non solo migliora il controllo del tumore locale uccidendo direttamente le cellule tumorali irradiate, ma attiva anche l'immunità antitumorale sistemica attraverso multipli meccanismi, riducendo potenzialmente il rischio metastatico e sinergizzando con l'immunoterapia. Innanzitutto, la radioterapia promuove il rilascio di segnali pro-fagocitici (ad es. Calreticulina) mentre sottoregolando i segnali anti-fagocitici come CD47, migliorando la fagocitosi tumorale mediata dai macrofagi. Il rilascio post-radioterapia del gruppo ad alta mobilità Box 1 (HMGB1) e l'upregolazione dell'espressione di MHC-I facilitano l'elaborazione e la presentazione dell'antigene tumorale alle cellule T CD8+. Inoltre, il danno al DNA indotto dalle radiazioni può generare neoantigeni e innescare la sorveglianza immunitaria. Gli studi dimostrano che le cellule tumorali con carenza di riparazione del DNA mostrano la soppressione della crescita nei topi immunocompetenti post-radioterapia, un fenomeno assente nei modelli immunodeficienti, suggerendo che le mutazioni accumulate nelle cellule con deficit di riparazione aumentino il carico di neoantigene e guidano le risposte immunitarie. Le radiazioni possono anche elevare il carico mutazionale, fornendo nuovi obiettivi per il riconoscimento immunitario. Inoltre, la radioterapia modifica il microambiente stromale tumorale inducendo la produzione di citochine. Ad esempio, le radiazioni promuovono il rilascio di TNF, riducendo in modo significativo l'infiltrazione di cellule di soppressore derivata dai mieloidi (MDSC), migliorando al contempo la secrezione CXCL9/CXCL10 per reclutare cellule T citotossiche. Collettivamente, questi meccanismi spostano l'ambiente immunitario verso l'eliminazione del tumore, fornendo una logica per combinare la radioterapia con l'immunoterapia.

In questo sfondo, abbiamo progettato questo studio: valutazione dell'efficacia e della sicurezza di SBRT combinata con Capeox, Bevacizumab e inibitore PD-1 in Mutante RAS, Microsatellite Stable (MSS) e non resecabile carcinoma del colon-retto metastatico (MCRC): un singolo carcinoma colorttale metastatico (MCRC): un singolo carcinoma colorttale metastatico (MCRC): un singolo carcinoma colorttale metastatico (MCRC): un singolo carcinoma colorttale metastatico (MCRC) -Center, a braccio singolo, clinico aperto.