SBRT in Kombination mit Capeox, Bevacizumab und PD-1-Inhibitor zur Behandlung von Ras-Mutant, MSS-Typ, nicht resezierbarem metastasiertem Darmkrebs.

Darmkrebs (CRC) ist derzeit einer der häufigsten malignen Tumoren des Verdauungstrakts in der klinischen Praxis. Laut den neuesten Krebsdaten in China ist CRC die vierthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle, wobei sowohl seine Inzidenz- als auch die Sterblichkeitsraten einen zunehmenden Trend zeigen. Die frühe Diagnose- und Behandlungsraten von CRC in China bleiben im Vergleich zu Industrieländern signifikant niedriger. Die meisten Patienten werden in lokal fortgeschrittenen oder metastatischen Stadien diagnostiziert, was zu schlechten Behandlungsergebnissen und Prognose führt. Unter den neu diagnostizierten Fällen sind 20% bereits mit entfernten Metastasen (metastasierter Darmkrebs, MCRC) mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von unter 20% vorhanden.

The NCCN and CSCO guidelines recommend standard treatments for mCRC patients, including fluorouracil-, oxaliplatin-, and/or irinotecan-based chemotherapy regimens combined with angiogenesis-targeting agents (e.g., bevacizumab) or epidermal growth factor receptor (EGFR)-targeted therapies ( z. B. Cetuximab) je nach Patienten des Patienten Ras und BRAF -Status. Ras-Mutationen sind in 50-56% der MCRC-Fälle vorhanden. Bei Ras-Mutant-MCRC-Patienten ist Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie die Standardbehandlung für Erstlinien. Diese Patienten zeigen jedoch schlechtere Prognosen und kürzere Überlebenszeiten im Vergleich zu Patienten mit RAS Wildtyp-MCRC. Studien zeigen auch, dass Ras-mutant MCRC eine immunsuppressive Tumor-Mikroumgebung aufweist. Die Verbesserung der Wirksamkeit der Erstlinien-Therapie für diese Untergruppe bleibt daher eine große klinische Herausforderung.

In den letzten Jahren haben Immun -Checkpoint -Inhibitoren (ICIs) die Behandlungsparadigmen für mehrere feste Krebserkrankungen, einschließlich Melanom und Lungenkrebs, revolutioniert, indem dauerhafte Reaktionen induziert und die Ergebnisse signifikant verbessert wurden. Microsatellite Instability-High (MSI-H) CRC, gekennzeichnet durch eine hohe Tumor-Mutationsbelastung und die Neoantigen-Produktion, aktiviert das Immunsystem und zeigt eine hohe Reaktion auf ICIs. Für MSI-H CRC wurden mehrere Immuntherapien zugelassen, die das Überleben deutlich verlängern und die Lebensqualität verbessern. Der microsatelliten stabile (MSS) MCRC, der ungefähr 95% der Fälle ausmacht, wird jedoch aufgrund einer niedrigen Tumor -Mutationsbelastung und einer begrenzten Infiltration von Immunzellen als immunologisch "kaltes Tumor" angesehen. Nur eine kleine Untergruppe von MSS -Patienten, wie beispielsweise Patienten mit Pol/Poold1 -Mutationen, können von ICIs profitieren, während die Monotherapie mit ICIs bei den meisten MSS/PMMR -Tumoren eine minimale Wirksamkeit aufweist. Infolgedessen sind dringend neue Strategien erforderlich, um die Reaktionen der Immuntherapie in dieser Untergruppe zu verbessern.

Die Strahlentherapie verbessert nicht nur die lokale Tumorkontrolle durch direktes Abtöten von bestrahlten Tumorzellen, sondern aktiviert auch die systemische Antitumorimmunität durch mehrere Mechanismen, wodurch das metastatische Risiko reduziert und mit der Immuntherapie synergiert. Zunächst fördert die Strahlentherapie die Freisetzung prophagozytischer Signale (z. B. Calreticulin) und die Herunterregulierung anti-phagozytischer Signale wie CD47, wodurch die makrophagenvermittelte Tumorphagozytose verbessert wird. Die Freisetzung von Hochmobilitätsgruppenbox 1 (HMGB1) und Hochregulation der MHC-I-Expression erleichtert die Verarbeitung der Tumorantigen und die Darstellung von CD8+ T-Zellen. Zusätzlich kann Strahlen-induzierte DNA-Schäden Neoantigene erzeugen und die Immunüberwachung auslösen. Studien zeigen, dass Tumorzellen mit DNA-Reparaturmangel nach der Radiotherapie eine Wachstumsunterdrückung bei immunkompetenten Mäusen aufweisen. Strahlung kann auch die Mutationsbelastung erhöhen und neue Ziele für die Immunerkennung liefern. Darüber hinaus modifiziert die Strahlentherapie die stromale Mikroumgebung von Tumor durch Induktion der Zytokinproduktion. Beispielsweise fördert die Strahlung die TNF-Freisetzung, wodurch die Infiltration von Myeloid-abgeleiteten Suppressorzellen (MDSC) signifikant reduziert und die CXCL9/CXCL10-Sekretion zur Rekrutierung von zytotoxischen T-Zellen verbessert wird. Insgesamt verändern diese Mechanismen das Immun -Milieu in Richtung Tumor -Eliminierung und bieten eine Begründung für die Kombination von Strahlentherapie mit einer Immuntherapie.

Vor diesem Hintergrund haben wir diese Studie entwickelt: Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von SBRT in Kombination mit Capeox, Bevacizumab und PD-1-Inhibitor bei Ras-Mutanten, Mikrosatellitenstabil -Center, Einzelarm, klinischer Trail.