SBRT yhdistettynä Capeoxin, bevatsitsumabin ja PD-1-estäjän kanssa RAS-mutantin, MSS-tyyppisen, ei-asettamattoman metastaattisen kolorektaalisyövän hoidossa.

Kolorektaalisyöpä (CRC) on tällä hetkellä yksi yleisimmistä ruoansulatuskanavan pahanlaatuisista kasvaimista kliinisessä käytännössä. Kiinan viimeisimpien syöpätietojen mukaan CRC on syöpään liittyvien kuolemien neljänneksi johtavaksi syyksi. Sekä sen esiintyvyys että kuolleisuus osoittaa kasvavaa suuntausta. CRC: n varhainen diagnoosi ja hoitoaste Kiinassa on edelleen huomattavasti alhaisempi kuin kehittyneisiin maihin verrattuna. Suurin osa potilaista diagnosoidaan paikallisesti edistyneissä tai metastaattisissa vaiheissa, mikä johtaa huonoihin hoidon tuloksiin ja ennusteisiin. Äskettäin diagnosoiduista tapauksista 20 prosentilla on jo etäiset etäpesäkkeet (metastaattinen kolorektaalisyöpä, MCRC), 5 vuoden eloonjäämisaste alle 20%.

NCCN- ja CSCO-ohjeissa suositellaan MCRC-potilaiden standardikäsittelyjä, mukaan lukien fluorourasiili-, oksaliplatiini- ja/tai irinotekaanipohjaiset kemoterapiaohjelmat yhdistettynä angiogeneesiin kohdistaviin aineisiin (esim. Bevacitsumabi) tai epidermaalisiin kasvutekijäreseptoreihin (EGFR) -terapiiniin ( esim. Cetsimab), riippuen Potilaan Ras ja BRAF -tila. RAS-mutaatioita on läsnä 50-56%: lla MCRC-tapauksista. Ras-Mutant MCRC -potilailla bevatsitsumabi yhdistettynä kemoterapiaan on tavanomainen ensimmäisen linjan hoito. Näillä potilailla on kuitenkin huonompia ennusteita ja lyhyemmät eloonjäämisajat verrattuna RAS-villityyppisiin MCRC-potilaisiin. Tutkimukset osoittavat myös, että Ras-Mutant MCRC sisältää immunosuppressiivisen kasvaimen mikroympäristön. Siten tämän alaryhmän ensisijaisen hoidon tehokkuuden parantaminen on edelleen tärkeä kliininen haaste.

Viime vuosina immuunijärjestelmän estäjät (ICI) ovat mullistelleet useiden kiinteiden syöpien, mukaan lukien melanooma ja keuhkosyöpä, hoitoparadigmat indusoimalla kestäviä vasteita ja parantamalla merkittävästi tuloksia. Mikrosatelliitin epävakaudenhimoinen (MSI-H) CRC, jolle on ominaista korkea tuumorin mutaatiotaakka ja neoantigeenin tuotanto, aktivoi immuunijärjestelmän ja osoittaa korkean reagoivuuden ICI: lle. MSI-H-CRC: lle on hyväksytty useita immunoterapioita, mikä pidentää selvästi selviytymistä ja parantaa elämänlaatua. Kuitenkin mikrosatelliittista stabiilia (MSS) MCRC: tä, joka on noin 95% tapauksista, pidetään immunologisesti "kylmäkasvaimena" alhaisen tuumorin mutaatiotaakan ja rajoitetun immuunisolujen tunkeutumisen vuoksi. Vain pieni osa MSS -potilaita, kuten potilaita, joilla on napa/POLD1 -mutaatiot, voi hyötyä ICI: stä, kun taas ICI: n monoterapia osoittaa minimaalisen tehokkuuden useimmissa MSS/PMMR -kasvaimissa. Tämän seurauksena uusia strategioita tarvitaan kiireellisesti immunoterapiavasteiden parantamiseksi tässä alaryhmässä.

Sädehoito ei vain paranna paikallista tuumorin hallintaa tappamalla suoraan säteilytetyt kasvainsolut, vaan myös aktivoi systeemisen kasvaimen vastaisen immuniteetin useiden mekanismien kautta, vähentäen mahdollisesti metastaattista riskiä ja synergoivat immunoterapialla. Ensinnäkin sädehoito edistää pro-fagosyyttisten signaalien (esim. Kalreticuliinin) vapautumista samalla kun säätelee anti-fagosyyttisiä signaaleja, kuten CD47, tehostaen makrofagien välittämää kasvaimen fagosytoosia. Korkean liikkuvuuden ryhmän laatikko 1 (HMGB1) ja MHC-I-ekspression ylösäätely helpottavat kasvaimen antigeenin prosessointia ja esitystä CD8+ T-soluihin. Lisäksi säteilyn aiheuttamat DNA-vauriot voivat tuottaa neoantigeenejä ja laukaista immuunijärjestelmää. Tutkimukset osoittavat, että DNA: n korjauspuutteiset kasvainsolut osoittavat kasvun tukahduttamista immunokompetenteissa hiirissä radioterapian jälkeen, immunodihuiviissa malleissa puuttuva ilmiö, mikä viittaa siihen, että kertyneet mutaatiot korjauspuutteissa soluissa lisäävät neoantigeenikuormaa ja ajavat immuunivasteita. Säteily voi myös nostaa mutaatiokuormaa, mikä tarjoaa uusia kohteita immuunien tunnistamiseen. Lisäksi sädehoito muuttaa tuumorin strooman mikroympäristöä indusoimalla sytokiinien tuotantoa. Esimerkiksi säteily edistää TNF: n vapautumista, mikä vähentää merkittävästi myeloidista johdettua suppressorisolun (MDSC) tunkeutumista, parantaen samalla CXCL9/CXCL10-eritystä sytotoksisten T-solujen rekrytoimiseksi. Yhdessä nämä mekanismit siirtävät immuunimiljöön kohti kasvaimen eliminaatiota, mikä tarjoaa perusteen sädehoidon yhdistämiseen immunoterapiaan.

Tätä taustaa vasten suunnittelimme tämän tutkimuksen: SBRT: n tehokkuuden ja turvallisuuden arviointi yhdistettynä Capeox-, bevasitsumab- ja PD-1-estäjiin RAS-mutantissa, mikrosatelliittisessa stabiilissa (MSS) ja ei-resektiivisissä metastaattisissa kolorektaalisyövässä (MCRC): a Single -keskus, yhden käsivarren avoin kliininen polku.