SBRT gecombineerd met capeox, bevacizumab en PD-1-remmer voor de behandeling van ras-mutant, MSS-type, niet-resecteerbare metastatische colorectale kanker.

Colorectale kanker (CRC) is momenteel een van de meest voorkomende kwaadaardige tumoren van het spijsverteringskanaal in de klinische praktijk. Volgens de laatste kankergegevens in China, is CRC als de vierde belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker, waarbij zowel de incidentie als de sterftecijfers een toenemende trend vertonen. De vroege diagnose en behandelingspercentages van CRC in China blijven aanzienlijk lager in vergelijking met ontwikkelde landen. De meeste patiënten worden gediagnosticeerd in lokaal gevorderde of metastatische stadia, wat resulteert in slechte behandelingsresultaten en prognose. Van de nieuw gediagnosticeerde gevallen was 20% al aanwezig met metastasen op afstand (metastatische colorectale kanker, MCRC), met een overlevingspercentage van 5 jaar onder de 20%.

De NCCN- en CSCO-richtlijnen bevelen standaardbehandelingen aan voor MCRC-patiënten, waaronder fluorouracil-, oxaliplatine- en/of irinotecan-gebaseerde chemotherapie-regimes gecombineerd met angiogenese-doelgroeimiddelen (bijv. Bevacizumab) of epidermale groeifactor-factor (EGFR) -gerechten (EGFR) -gerecht (EGFR) -gerecht (EGFR) -gerechten (EGFR) -gerecht (EGFR) -gerechten (EGFR) --tarapies ( bijv. Cetuximab), afhankelijk van de RAS- en BRAF -status van de patiënt. RAS-mutaties zijn aanwezig in 50-56% van de MCRC-gevallen. Voor Ras-Mutant MCRC-patiënten is bevacizumab gecombineerd met chemotherapie de standaard eerstelijnsbehandeling. Deze patiënten vertonen echter slechtere prognoses en kortere overlevingstijden in vergelijking met die met RAS wildtype MCRC. Studies geven ook aan dat Ras-Mutant MCRC een immunosuppressieve tumor-micro-omgeving heeft. Het verbeteren van de werkzaamheid van eerstelijns therapie voor deze subgroep blijft dus een belangrijke klinische uitdaging.

In de afgelopen jaren hebben immuun checkpoint -remmers (ICIS) een revolutie teweeggebracht in behandelingsparadigma's voor verschillende vaste kankers, waaronder melanoom en longkanker, door duurzame reacties te induceren en de resultaten aanzienlijk te verbeteren. Microsatelliet-instabiliteit-hoge (MSI-H) CRC, gekenmerkt door hoge tumormutationele lasten en neoantigenproductie, activeert het immuunsysteem en vertoont een hoge respons op ICI's. Meerdere immunotherapieën zijn goedgekeurd voor MSI-H CRC, waardoor de overleving aanzienlijk wordt verlengd en de kwaliteit van leven wordt verbeterd. Microsatellietstabiele (MSS) MCRC, goed voor ongeveer 95% van de gevallen, wordt echter beschouwd als een immunologisch "koude tumor" vanwege lage tumormutationele last en beperkte immuuncelinfiltratie. Slechts een kleine subset van MSS -patiënten, zoals patiënten met pool/Pold1 -mutaties, kan profiteren van ICI's, terwijl monotherapie met ICIS minimale werkzaamheid vertoont bij de meeste MSS/PMMR -tumoren. Bijgevolg zijn nieuwe strategieën dringend nodig om immunotherapie -reacties in deze subgroep te verbeteren.

Radiotherapie verbetert niet alleen de lokale tumorcontrole door bestraalde tumorcellen direct te doden, maar activeert ook systemische antitumor -immuniteit door meerdere mechanismen, waardoor het metastatisch risico kan worden verminderd en synergiseren met immunotherapie. Ten eerste bevordert radiotherapie de afgifte van pro-phagocytaire signalen (bijv. Calreticulin), terwijl anti-phagocytaire signalen zoals CD47 worden gereguleerd, waardoor macrofaag-gemedieerde tumorfagocytose wordt verbeterd. Post-radiotherapie afgifte van groep met hoge mobiliteit groepsbox 1 (HMGB1) en upregulatie van MHC-I-expressie vergemakkelijken de verwerking en presentatie van tumorantigeen en presentatie op CD8+ T-cellen. Bovendien kan door straling geïnduceerde DNA-schade neoantigenen genereren en immuunbewaking veroorzaken. Studies tonen aan dat DNA-reparatie-deficiënte tumorcellen groeippressie vertonen bij immunocompetente muizen na de radiotherapie, een fenomeen afwezig in immunodeficiënte modellen, wat suggereert dat geaccumuleerde mutaties in reparatiedeficiënte cellen de last van de neoantigen verhogen en immuunresponsen stimuleren. Straling kan ook de mutatiebelasting verhogen, waardoor nieuwe doelen worden geboden voor immuunherkenning. Verder wijzigt radiotherapie de tumorstromale micro -omgeving door cytokineproductie te induceren. Straling bevordert bijvoorbeeld de afgifte van TNF, waardoor de infiltratie van de myeloïde afgeleide suppressorcel (MDSC) aanzienlijk wordt verminderd, terwijl de CXCL9/CXCL10-secretie wordt verbeterd om cytotoxische T-cellen te werven. Gezamenlijk verschuiven deze mechanismen het immuunmilieu naar tumor -eliminatie en bieden ze een reden voor het combineren van radiotherapie met immunotherapie.

Tegen deze achtergrond hebben we deze studie ontworpen: evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van SBRT in combinatie met capeox, bevacizumab en PD-1-remmer in Ras-mutant, microsatellietstal (MSS) en onvoorstelbare metastatische colorectale kanker (MCRC): een single -Center, single-arm, open-label klinisch pad.