O SBRT combinado com Capeox, Bevacizumab e inibidor de PD-1 para o tratamento do câncer colorretal MSS-MUTANT, MSS-TYPE, irressecável metastático.

O câncer colorretal (CRC) é atualmente um dos tumores malignos mais comuns do trato digestivo na prática clínica. De acordo com os mais recentes dados do câncer na China, a CRC ocupa a quarta principal causa de mortes relacionadas ao câncer, com suas taxas de incidência e mortalidade mostrando uma tendência crescente. As taxas precoces de diagnóstico e tratamento da CRC na China permanecem significativamente mais baixas em comparação com os países desenvolvidos. A maioria dos pacientes é diagnosticada em estágios localmente avançados ou metastáticos, resultando em maus resultados do tratamento e prognóstico. Entre os casos recém-diagnosticados, 20% já presentes com metástases distantes (câncer colorretal metastático, MCRC), com uma taxa de sobrevida em 5 anos abaixo de 20%.

As diretrizes da NCCN e da CSCO recomendam tratamentos padrão para pacientes com MCRC, incluindo regimes de quimioterapia baseados em fluorouracil, oxaliplatina e/ou irinotecano combinados com agentes direcionados a angiogênese (por exemplo, bevacizumab) ou receptor de fator de crescimento (EGFR) -ingregget (EGFR) -ingregget (EGFR) -ingregget (EGFR) -ingreg (EGFR)-, por exemplo, cetuximab), dependendo do Status Ras e BRAF do paciente. As mutações do RAS estão presentes em 50-56% dos casos de MCRC. Para pacientes com MCRC de Ras-mutante, o bevacizumab combinado com quimioterapia é o tratamento padrão de primeira linha. No entanto, esses pacientes exibem prognósticos mais pobres e tempos de sobrevida mais curtos em comparação com aqueles com MCRC do tipo selvagem RAS. Estudos também indicam que o MCRC do RAS-mutante apresenta um microambiente tumoral imunossupressor. Assim, aumentar a eficácia da terapia de primeira linha para este subgrupo continua sendo um grande desafio clínico.

Nos últimos anos, os inibidores do ponto de verificação imune (ICIs) revolucionaram os paradigmas de tratamento para vários cânceres sólidos, incluindo melanoma e câncer de pulmão, induzindo respostas duráveis ​​e melhorando significativamente os resultados. CRC de instabilidade microssatélites (MSI-H), caracterizada por alta carga mutacional de tumores e produção de neoantígeno, ativa o sistema imunológico e demonstra alta capacidade de resposta aos ICIs. Múltiplas imunoterapias foram aprovadas para o MSI-H CRC, prolongando acentuadamente a sobrevivência e melhorando a qualidade de vida. No entanto, o MCRC estável (MSS) microssatélites, representando aproximadamente 95% dos casos, é considerado um "tumor frio" imunologicamente devido à carga mutacional de baixo tumor e infiltração de células imunes limitadas. Apenas um pequeno subconjunto de pacientes com MSS, como aqueles com mutações de pólo/pold1, pode se beneficiar dos ICIs, enquanto a monoterapia com ICIs mostra eficácia mínima na maioria dos tumores MSS/PMMR. Consequentemente, novas estratégias são urgentemente necessárias para melhorar as respostas da imunoterapia neste subgrupo.

A radioterapia não apenas melhora o controle de tumores locais matando diretamente as células tumorais irradiadas, mas também ativa a imunidade antitumoral sistêmica por meio de múltiplos mecanismos, potencialmente reduzindo o risco metastático e sinergizando com imunoterapia. Primeiro, a radioterapia promove a liberação de sinais pró-fagocíticos (por exemplo, calreticulina) enquanto regula os sinais anti-fagocíticos como o CD47, aumentando a fagocitose tumoral mediada por macrófagos. Liberação pós-radioterapia da caixa 1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1) e a regulação positiva da expressão de MHC-I facilitam o processamento e a apresentação do antígeno tumoral às células T CD8+. Além disso, os danos no DNA induzidos por radiação podem gerar neoantígenos e desencadear a vigilância imunológica. Estudos mostram que as células tumorais deficientes em reparo de DNA exibem supressão de crescimento em camundongos imunocompetentes pós-radioterapia, um fenômeno ausente em modelos imunodeficientes, sugerindo que as mutações acumuladas em células deficientes em reparo aumentam a carga de neoantígeno e as respostas imunes de acionamento. A radiação também pode elevar a carga mutacional, fornecendo novos alvos para o reconhecimento imune. Além disso, a radioterapia modifica o microambiente estromal tumoral induzindo a produção de citocinas. Por exemplo, a radiação promove a liberação de TNF, reduzindo significativamente a infiltração de células supressoras derivadas de mielóides (MDSC), aumentando a secreção de CXCL9/CXCL10 para recrutar células T citotóxicas. Coletivamente, esses mecanismos mudam o meio imune para a eliminação do tumor, fornecendo uma justificativa para a combinação de radioterapia com imunoterapia.

Nesse cenário, projetamos este estudo: Avaliação da eficácia e segurança do SBRT combinada com Capeox, Bevacizumab e inibidor de PD-1 no câncer colorecal Microssatellite (MCRC): um único câncer colorretal metastático (MCRC): um único -Center, trilha clínica de braço único, aberto.