SBRT w połączeniu z Capeox, Bewacyzumabem i inhibitorem PD-1 w leczeniu Ras-Mutant, typu MSS, nieoperacyjnego raka jelita grubego.
Ocena skuteczności i bezpieczeństwa SBRT w połączeniu z Capeox, Bewacyzumabem i inhibitorem PD-1 w Ras-Mutant, typu MSS i nierelektywnym przerzutowym raku jelita grubego: jednorazowy, jednorazowy szlak kliniczny.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Rak jelita grubego (CRC) jest obecnie jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego w praktyce klinicznej. Według najnowszych danych raka w Chinach CRC pozycja jest czwartą wiodącą przyczyną zgonów związanych z rakiem, przy czym jego częstość występowania i śmiertelności wykazują rosnącą tendencję. Wczesna diagnoza i wskaźniki leczenia CRC w Chinach pozostają znacznie niższe w porównaniu z krajami rozwiniętymi. Większość pacjentów diagnozuje się na lokalnie zaawansowanych lub przerzutowych stadiach, co powoduje złe wyniki leczenia i rokowanie. Spośród nowo zdiagnozowanych przypadków 20% już występuje z odległymi przerzutami (przerzutowy rak jelita grubego, MCRC), z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia poniżej 20%.
Wytyczne NCCN i CSCO zalecają standardowe leczenie dla pacjentów z MCRC, w tym fluorouracyl-, oksaliplatyna i/lub irynotekanu schematy chemioterapii (EGFR) w połączeniu z leczniami (np. Bewacyzumab) lub receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR) np. Cetuximab), w zależności od pacjenta Status RAS i BRAF. Mutacje RAS występują w 50–56% przypadków MCRC. W przypadku pacjentów z MCRC Ras bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią jest standardowym leczeniem pierwszego rzutu. Jednak ci pacjenci wykazują gorsze prognozy i krótsze czasy przeżycia w porównaniu z pacjentami z MCRC typu RAS typu dzikiego. Badania wskazują również, że MCRC MCRC Ras ma immunosupresyjne mikrośrodowisko guza. Zatem zwiększenie skuteczności terapii pierwszego rzutu dla tej podgrupy pozostaje głównym wyzwaniem klinicznym.
W ostatnich latach immunologiczne inhibitory punktów kontrolnych (ICIS) zrewolucjonizowały paradygmaty leczenia kilku raków stałych, w tym czerniaka i raka płuc, poprzez indukowanie trwałych odpowiedzi i znacznie poprawiając wyniki. Mikrosatelitarne niestabilność-wysokie (MSI-H) CRC, charakteryzujące się wysokim obciążeniem mutacji nowotworu i wytwarzaniem neoantygenu, aktywuje układ odpornościowy i wykazuje wysoką reakcję na ICI. Zatwierdzono wiele immunoterapii dla MSI-H CRC, znacznie przedłużając przeżycie i poprawę jakości życia. Jednak MCRC stabilny mikrosatelitarne (MSS), stanowiący około 95% przypadków, jest uważany za immunologicznie „zimny guz” z powodu niskiego obciążenia mutacji nowotworu i ograniczonej infiltracji komórek odpornościowych. Tylko niewielka część pacjentów z MSS, takich jak mutacje bieguna/Pold1, może skorzystać z ICIS, podczas gdy monoterapia z ICIS wykazuje minimalną skuteczność w większości guzów MSS/PMMR. W związku z tym pilnie potrzebne są nowe strategie w celu zwiększenia odpowiedzi immunoterapii w tej podgrupie.
Radioterapia nie tylko poprawia lokalną kontrolę guza poprzez bezpośrednio zabijanie napromieniowanych komórek nowotworowych, ale także aktywuje ogólnoustrojową odporność przeciwnowotworową poprzez wiele mechanizmów, potencjalnie zmniejszając ryzyko przerzutów i synergizowanie za pomocą immunoterapii. Po pierwsze, radioterapia promuje uwalnianie sygnałów pro-fagocytowych (np. Kalreticuliny), jednocześnie regulując sygnały przeciwfagocytarne, takie jak CD47, zwiększając fagocytozę nowotworu za pośrednictwem makrofagów. Uwalnianie po radioterapii grupy o wysokiej mobilności Box 1 (HMGB1) i regulacja w górę ekspresji MHC-I ułatwiają przetwarzanie antygenu nowotworu i prezentację komórek T CD8+. Ponadto uszkodzenie DNA wywołane promieniowaniem może generować neoantygenów i wywołać nadzór immunologiczny. Badania pokazują, że komórki nowotworowe z niedoborem naprawy DNA wykazują supresję wzrostu u myszy immunokompetentnych po radioterapii, zjawisko nieobecne w modelach z niedoborem odporności, co sugeruje, że skumulowane mutacje w komórkach z niedoborem naprawy zwiększają obciążenie neoantygenu i napędzają odpowiedzi immunologiczne. Promieniowanie może również podnieść obciążenie mutacyjne, zapewniając nowe cele rozpoznawania odporności. Ponadto radioterapia modyfikuje mikrośrodowisko zrębu nowotworu poprzez indukowanie produkcji cytokin. Na przykład promieniowanie sprzyja uwalnianiu TNF, znacznie zmniejszając infiltrację komórki supresorowej pochodzącej z szpiku szpikowego (MDSC), jednocześnie zwiększając wydzielanie CXCL9/CXCL10 w celu rekrutacji cytotoksycznych komórek T. Łącznie mechanizmy te zmieniają środowisko odpornościowe w kierunku eliminacji guza, zapewniając uzasadnienie łączenia radioterapii z immunoterapią.
Na tym tle zaprojektowaliśmy to badanie: ocena skuteczności i bezpieczeństwa SBRT w połączeniu z Capeox, Bewacyzumabem i inhibitorem PD-1 w Ras-Mutant, stabilnym mikrosatelitarnym (MSS) oraz nie do wykrycia przerzutowego raka jelita grubego (MCRC): pojedynczy -Center, jednoramienne, otwarte szlak kliniczny.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Yueming Sun
- Numer telefonu: 025-68306026
- E-mail: sunyueming@njmu.edu.cn
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- W wieku 18–75 lat, niezależnie od płci.
- Dolna krawędź zmiany znajdującej się ≥12 cm od wiązki odbytu.
- Potwierdzony histologicznie gruczolakorak jelita grubego.
- Potwierdzona jako nieopłacalna przez ocenę multidyscyplinarną zespołu (MDT).
- Mutacja Ras-dodatni.
- Status naprawy mikrosatelitarnej/niedopasowania: MSS/PMMR.
- Wschodnia Cooperative Oncology Group (ECOG) Status wydajności 0 lub 1.
- Oczekiwane przeżycie ≥3 miesiące.
- Odpowiednia funkcja hematologiczna, wątrobowa i nerkowa:
Liczba neutrofili ≥1,5 × 10⁹/l; Liczba płytek krwi ≥75 × 10⁹/l; Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5 × górna granica normalna (UNL); Asparaginian aminotransferazy (AST) ≤2,5 x UNL; Aminotransferaza alaniny (ALT) ≤2,5 x UNL; Kreatynina w surowicy ≤1,5 × UNL.
- Status wydajności Karnofsky (KPS) ≥70.
- Odpowiednia funkcjonowanie narządów bez przeciwwskazań do operacji, radioterapii, chemioterapii lub immunoterapii.
- Brak wcześniejszej chemioterapii lub innej terapii przeciwnowotworowej przed zapisaniem się.
- Brak wcześniejszej immunoterapii.
- Gotowość i zdolność do przestrzegania protokołu badania w okresie próbnym.
- Podpisano pisemną świadomą zgodę.
Kryteria wykluczenia:
- Pacjenci, którzy otrzymali przeciwciała przeciwko zaprogramowanemu receptorowi śmierci-1 (PD-1) lub jego ligandowi (PD-L1), a także przeciwciała przeciwko cytotoksycznemu antygenowi 4 (CTLA-4).
- Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi lub historią wymagania leczenia sterydem lub immunoterapią.
- Złożone sytuacje z równoczesnym aktywnym krwawieniem, perforacją lub wymaganiem operacji awaryjnych.
- Otrzymali ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe raka odbytnicy.
- Jednocześnie obecne z innymi chorobami nowotworowymi nie Jeszczelek Raka.
- Pacjenci z śródmiąższową chorobą płuc, nie zakaźną zapaleniem płuc lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe (takie jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, zwłóknienie płuc i ostre zapalenie płuc).
- Wszelkie reakcje toksyczne stopnia 2 lub powyżej stopnia (sklasyfikowane zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologii dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) 5. edycja) spowodowane wcześniejszym leczeniem, które nie ustąpiły (z wyłączeniem niedokrwistości, wypadania włosów i pigmentacji skóry).
- Kobiety w ciąży lub w okresie laktacji.
- Pacjenci, którzy są znani lub zostali badani pod kątem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
- Znana lub podejrzana historia alergii na wszelkie odpowiednie leki stosowane w badaniu
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Grupa eksperymentalna
Pacjenci najpierw otrzymują krótkie kursy SBRT (całkowita dawka 30-60 Gy, ukończona w 3-5 frakcjach).
W ciągu dwóch tygodni po SBRT funkcja wątroby i inne reakcje toksyczności pacjentów są ściśle monitorowane, aby upewnić się, że mogą tolerować późniejsze leczenie lekami.
Następnie pacjenci przechodzą do terapii lekowej: każdy cykl leczenia trwa 21 dni, w tym dożylne podawanie Tislelizumab (200 mg w dniu 1), bewacyzumabu (7,5 mg/kg w dniu 1), oksaliplatyny (135 m2/m² w dniu 1), jak w dniu 1), jak Cóż, jak doustna kapecytabina (1 g/m² dwa razy dziennie od dnia 1 do 14).
Można podawać do sześciu cykli terapii indukcyjnej
|
SBRT krótka radioterapia (całkowita dawka 30-60 Gy, ukończona w 3-5 sesjach)
Tislilizumab (200 mg w dniu 1)
Dożylne podawanie bewacyzumabu (7,5 mg/kg w dniu 1), oksaliplatyny (135 mg/m² w dniu 1), a także doustna kapecytabina (1 g/m² dwa razy dziennie od dnia 1 na dzień 14)
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Obiektywna wskaźnik odpowiedzi (stawka ORR)
Ramy czasowe: 1 rok
|
ORR jest definiowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągają najlepszą odpowiedź obiektywną, pełną odpowiedź (CR) lub częściową odpowiedź (PR), zgodnie z kryteriami recist (wersja 1.1).
|
1 rok
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wskaźnik kontroli choroby (DCR)
Ramy czasowe: 1 rok
|
DCR jest definiowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągają całkowitą odpowiedź (CR), częściową odpowiedź (PR) lub stabilność choroby (SD) zgodnie z kryteriami RECIST (wersja 1.1).
|
1 rok
|
|
Bez progresji przetrwanie (PFS)
Ramy czasowe: 2 lata
|
PFS jest definiowany jako czas od rejestracji do pierwszego zapisu postępu choroby lub czasu śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
2 lata
|
Współpracownicy i badacze
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory według lokalizacji
- Nowotwory
- Choroby jelit
- Nowotwory przewodu pokarmowego
- Nowotwory Układu Pokarmowego
- Choroby Układu Pokarmowego
- Choroby przewodu pokarmowego
- Nowotwory jelit
- Choroby odbytu
- Choroby okrężnicy
- Nowotwory jelita grubego
- Środki przeciwnowotworowe, immunologiczne
- Środki przeciwnowotworowe
- Fizjologiczne skutki narkotyków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Inhibitory angiogenezy
- Środki modulujące angiogenezę
- Substancje wzrostowe
- Inhibitory wzrostu
- Bewacyzumab
- Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego
Inne numery identyfikacyjne badania
- PRSYM202502
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .