SBRT kombineret med Capeox, Bevacizumab og PD-1-hæmmer til behandling af Ras-mutant, MSS-type, uforserne metastatisk kolorektal kræft.

Kolorektal kræft (CRC) er i øjeblikket en af ​​de mest almindelige ondartede tumorer i fordøjelseskanalen i klinisk praksis. I henhold til de seneste kræftdata i Kina rangerer CRC som den fjerde førende årsag til kræftrelaterede dødsfald, hvor både dens forekomst og dødelighed viser en stigende tendens. Den tidlige diagnose og behandlingshastighed for CRC i Kina forbliver signifikant lavere sammenlignet med udviklede lande. De fleste patienter diagnosticeres i lokalt avancerede eller metastatiske stadier, hvilket resulterer i dårlige behandlingsresultater og prognose. Blandt nyligt diagnosticerede tilfælde er 20% allerede til stede med fjerne metastaser (metastatisk kolorektal kræft, MCRC) med en 5-årig overlevelsesrate under 20%.

NCCN- og CSCO-retningslinjerne anbefaler standardbehandlinger for MCRC-patienter, herunder fluorouracil-, oxaliplatin- og/eller irinotecan-baserede kemoterapiregimer kombineret med angiogenese-targeting-midler (f.eks. Bevacizumab) eller epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) -målettering (Bevacizumab) eller epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) -Targeted Therapies (Bevacizumab) eller epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) -Targeted Therapies (Bevacizumab) f.eks. cetuximab), afhængigt af Patientens RAS og BRAF -status. RAS-mutationer er til stede i 50-56% af MCRC-tilfælde. For RAS-mutant MCRC-patienter er bevacizumab kombineret med kemoterapi standard førstelinjebehandling. Imidlertid udviser disse patienter dårligere prognoser og kortere overlevelsestider sammenlignet med dem med Ras vildtype MCRC. Undersøgelser indikerer også, at Ras-mutant MCRC har en immunsuppressiv tumormikromiljø. Således forbliver forbedring af effektiviteten af ​​førstelinjeterapi til denne undergruppe en vigtig klinisk udfordring.

I de senere år har immunkontrolinhibitorer (ICIS) revolutioneret behandlingsparadigmer for adskillige faste kræftformer, herunder melanom og lungekræft, ved at inducere holdbare responser og forbedre resultaterne markant. Mikrosatellit-ustabilitetshøj (MSI-H) CRC, kendetegnet ved høj tumormutationsbyrde og neoantigenproduktion, aktiverer immunsystemet og demonstrerer høj lydhørhed over for ICIS. Flere immunoterapier er godkendt til MSI-H CRC, markant langvarig overlevelse og forbedring af livskvaliteten. Mikrosatellit stabil (MSS) MCRC, der tegner sig for ca. 95% af tilfældene, betragtes imidlertid som en immunologisk "kold tumor" på grund af lav tumormutationsbelastning og begrænset immuncelleinfiltration. Kun en lille undergruppe af MSS -patienter, såsom dem med pol/pold1 -mutationer, kan drage fordel af ICIS, hvorimod monoterapi med ICIS viser minimal effektivitet i de fleste MSS/PMMR -tumorer. Derfor er der presserende behov for nye strategier for at forbedre immunterapi -responser i denne undergruppe.

Strålebehandling forbedrer ikke kun lokal tumorstyring ved direkte at dræbe bestrålede tumorceller, men aktiverer også systemisk antitumorimmunitet gennem flere mekanismer, hvilket potentielt reducerer metastatisk risiko og synergisering med immunterapi. For det første fremmer strålebehandling frigivelsen af ​​pro-fagocytiske signaler (f.eks. Calreticulin), mens den nedregulerer anti-filtocytiske signaler som CD47, hvilket forbedrer makrofag-medieret tumorfagocytose. Post-radioterapi frigivelse af høj-mobilitetsgruppeboks 1 (HMGB1) og opregulering af MHC-I-ekspression letter tumorantigenbehandling og præsentation til CD8+ T-celler. Derudover kan strålingsinduceret DNA-skade generere neoantigener og udløse immunovervågning. Undersøgelser viser, at DNA-reparationsmangel tumorceller udviser vækstundertrykkelse hos immunkompetente mus efter radioterapi, et fænomen fraværende i immunodeficient-modeller, hvilket antyder, at akkumulerede mutationer i reparationsmangel celler øger neoantigen byrde og driver immunrespons. Stråling kan også hæve mutationsbelastningen, hvilket giver nye mål for immungenkendelse. Endvidere ændrer strålebehandling tumorstromalmikromiljøet ved at inducere cytokinproduktion. For eksempel fremmer stråling TNF-frigivelse, hvilket reducerer signifikant myeloide-afledte suppressorcelle (MDSC) -infiltration, mens CXCL9/CXCL10-sekretion forbedres til at rekruttere cytotoksiske T-celler. Samlet skifter disse mekanismer immunmiljøet mod tumoreliminering, hvilket giver en begrundelse for at kombinere strålebehandling med immunterapi.

På baggrund af dette designede vi denne undersøgelse: evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​SBRT kombineret med Capeox, bevacizumab og PD-1-hæmmer i Ras-mutant, mikrosatellitstabil -Centre, en-arm, open-label klinisk spor.