SBRT kombinert med Capeox, bevacizumab og PD-1-hemmer for behandling av Ras-mutant, MSS-type, uresektbar metastatisk kolorektal kreft.

Kolorektal kreft (CRC) er for tiden en av de vanligste ondartede svulstene i fordøyelseskanalen i klinisk praksis. I følge de siste kreftdataene i Kina rangerer CRC som den fjerde ledende årsaken til kreftrelaterte dødsfall, med både forekomst og dødelighet som viser en økende trend. Den tidlige diagnosen og behandlingsraten for CRC i Kina er fortsatt betydelig lavere sammenlignet med utviklede land. De fleste pasienter får diagnosen lokalt avanserte eller metastatiske stadier, noe som resulterer i dårlige behandlingsresultater og prognose. Blant nylig diagnostiserte tilfeller har 20% allerede til stede med fjerne metastaser (metastatisk kolorektal kreft, MCRC), med en 5-års overlevelsesrate under 20%.

Retningslinjene for NCCN og CSCO anbefaler standardbehandlinger for MCRC-pasienter, inkludert fluorouracil-, oksaliplatin- og/eller irinotekanbaserte cellegiftregimer kombinert med angiogenese-målrettet midler (f.eks. Bevacizumab) eller epiDermal vekstfaktor (Egfrefruzumab) eller eplermal vekstfaktor (f.eks. f.eks. Cetuximab), avhengig av På pasientens RAS- og BRAF -status. RAS-mutasjoner er til stede i 50-56% av MCRC-tilfellene. For RAS-mutant MCRC-pasienter er bevacizumab kombinert med cellegift standard førstelinjebehandling. Imidlertid viser disse pasientene dårligere prognoser og kortere overlevelsestider sammenlignet med de med Ras villtype MCRC. Studier indikerer også at Ras-mutant MCRC har et immunsuppressivt tumormikro-miljø. Å styrke effekten av førstelinjeterapi for denne undergruppen er fortsatt en viktig klinisk utfordring.

De siste årene har immunsjekkpunkthemmere (ICI) revolusjonert behandlingsparadigmer for flere faste kreftformer, inkludert melanom og lungekreft, ved å indusere holdbare responser og forbedre resultatene betydelig. Mikrosatellittinstabilitetshøy (MSI-H) CRC, preget av høy tumormutasjonsbyrde og neoantigenproduksjon, aktiverer immunforsvaret og demonstrerer høy respons for ICI-er. Flere immunoterapier er godkjent for MSI-H CRC, og markert forlengende overlevelse og forbedring av livskvaliteten. Imidlertid anses mikrosatellittstabil (MSS) MCRC, som utgjør omtrent 95% av tilfellene, som en immunologisk "kald tumor" på grunn av lav tumormutasjonsbyrde og begrenset immuncelleinfiltrasjon. Bare en liten delmengde av MSS -pasienter, som de med pol/pold1 -mutasjoner, kan ha nytte av ICIer, mens monoterapi med ICI viser minimal effekt i de fleste MSS/PMMR -svulster. Følgelig er nye strategier presserende nødvendig for å forbedre immunterapi -responser i denne undergruppen.

Strålebehandling forbedrer ikke bare lokal tumorkontroll ved direkte å drepe bestrålte tumorceller, men aktiverer også systemisk antitumorimmunitet gjennom flere mekanismer, og potensielt reduserer metastatisk risiko og synergiserer med immunoterapi. For det første fremmer strålebehandling frigjøring av pro-fagocytiske signaler (f.eks. Calreticulin) mens de nedregulerer anti-phagocytiske signaler som CD47, og forbedrer makrofag-mediert tumorfagocytose. Frigjøring etter radioterapi av høy-mobilitetsgruppeboks 1 (HMGB1) og oppregulering av MHC-I-uttrykk letter tumorantigenbehandling og presentasjon for CD8+ T-celler. I tillegg kan stråleindusert DNA-skade generere neoantigener og utløse immunovervåking. Studier viser at DNA-reparasjonsmangel-tumorceller viser vekstundertrykkelse i immunkompetente mus post-radioterapi, et fenomen som er fraværende i immundefektiske modeller, noe som antyder at akkumulerte mutasjoner i reparasjonsmessige celler øker neoantigenbyrden og driver immunrespons. Stråling kan også heve mutasjonsbelastningen, og gi nye mål for immungjenkjenning. Videre modifiserer strålebehandling tumorstromalt mikromiljø ved å indusere cytokinproduksjon. For eksempel fremmer stråling TNF-frigjøring, og reduserer myeloid-avledet suppressorcelle (MDSC) betydelig, mens den forbedrer CXCL9/CXCL10 sekresjon for å rekruttere cytotoksiske T-celler. Samlet forskyver disse mekanismene immunmiljøet mot eliminering av tumor, og gir en begrunnelse for å kombinere strålebehandling med immunterapi.

På bakgrunn av dette designet vi denne studien: evaluering av effektiviteten og sikkerheten til SBRT kombinert med Capeox, bevacizumab og PD-1-hemmer i RAS-mutant, mikrosatellittstabil (MSS) og uresektbar metastatisk kolorektal kreft (MCRC): en enkelt -Senter, en-arm, åpen etikett klinisk sti.