CD19 zaměřené na chimérické antigenové receptorové autologní T buňky (CART19) pro lupus

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu musí být získán před jakýmkoli postupem studie. Laboratoře nebo jiné postupy získané během rutinní klinické péče mohou být použity pro způsobilost, pokud jsou získány v rámci požadovaného okna protokolu.
2. Věk pacienta musí být v době zápisu 12-29 let, včetně.
3. Splnění kritérií klasifikace ACR/EULAR pro SLE
4. Ana pozitivní> 1:80 a/nebo dvouvláknové DNA (dsDNA) pozitivní

5. Aktivní (refrakterní) onemocnění, navzdory nejméně tři měsíce konvenční terapie, definované takto:

   A. Subjekty lupus nefritidy musí splňovat obě následující kritéria: i. ISN/RPS Aktivní nefritida třídy III/IV +/- V lupus nefritida diagnostikovaná biopsií za posledních 12 měsíců.

ii. Trvalé a klinicky významné: ≥ 2 měření s proteinem moči na vzorku prvního ranního s jedním z následujících:

1. > 1000 mg/g kreatininu
2. > 500 mg/g kreatininu spojeného s renální dysfunkcí nebo nízkým albuminem.
3. > 500 mg/g kreatininu u pacienta s rostoucí proteinurií po předchozí úplné odpovědi na ledvinu b. Subjekty s nerenálními SLE musí splňovat některou z následujících kritérií: i. Sledai-2K ≥ 8 a klinický Sledai-2K ≥ 6 II. Neschopnost snižovat prednison ≤ 7,5 mg/den nebo 0,15 mg/kg/den, podle toho, co je nižší, v důsledku aktivního onemocnění.

6. Pacienti museli mít nejméně 3 měsíce konvenční terapie definovanou jako:

1. Konvenční indukční imunosupresivní činidlo (mykofenolát mofetil nebo cyklofosfamid) a
2. Alespoň jedna další terapie:

i. Biologická terapie řízená B-buňkami (např. Rituximab, belimumab, ofatumumab, obinutuzumab) II. Inhibitor kalcineurinu (např. Takrolimus, cyklosporin, voclosporin) III. Jiné imunosupresivní léky na SLE (např. Anifrolumab, abatacept, JAK inhibitor, další) 7. Přiměřený stav funkcí orgánů

1. Renal: EGFR musí být ≥ 30 a subjekt nemůže dostávat dialýzu.
2. Jaterní: transaminázy <5x horní hranice normálního a sérového konjugovaného (přímého) bilirubinu <1,5x horní hranice normálního, pokud je to přičítáno SLE. Pokud je možné přičíst autoimunitnímu onemocnění, musí být skóre Child-Pugh Class A nebo Class B. Child-Pugh skóre nemůže být třída C.
3. Srdeční: Zkrácení frakce> 28%, ejekční frakce levé komory> 45%a žádný důkaz těžké plicní hypertenze

4. Plicní: musí mít minimální úroveň plicní rezervy definované jako ≤ dušnost 1 a <hypoxie třídy 3; DLCO ≥ 40% (korigováno na anémii a/nebo VA objem), pokud jsou PFT klinicky vhodné, jak je stanoveno léčebným vyšetřovatelem.

   8. Subjekty reprodukčního potenciálu musí souhlasit s použitím přijatelných metod kontroly antikoncepce.

Kritéria pro vyloučení:

1. Aktivní, neléčené infekce
2. Infekce HIV

3. Aktivní hepatitida b

   A. Pacienti musí mít do této studie negativní povrchový antigen hepatitidy B.

4. Hepatitida c
5. Pacienti s těžkým neuropsychiatrickým lupusem nebo neurologickými projevy SLE (např. mrtvice, záchvaty, psychóza, demyelinizační syndromy, syndrom organického mozku nebo bolesti hlavy souvisejících s lupusem)
6. Monogenní lupus (známý)
7. Předchozí autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk
8. Předchozí transplantace ledvin
9. Historie pacientů s poruchou záchvaty, kteří jsou na antiepileptické terapii.
10. Účast v klinické studii, ve které pacient dostává vyšetřovací lék ve období rovného nebo méně než 5,5 poločasu vyšetřovacího agenta před zápisem do studie.

11. Použití souběžné imunosuprese

    1. Vzhledem k potenciálním rizikům aditivní imunosuprese a potenciálně škodlivým účinkům steroidů, DMARD a dalších biologií na produkt vozíku jsou tyto léky standardně přerušeny před jakoukoli buněčnou terapií. Subjekty by měly být na stabilních dávkách DMARDS po dobu nejméně dvou týdnů před zápisem. Subjekty, které nejsou neochotné nebo neschopné přerušit imunosupresivní léky v době sběru T buněk a infuze CART19, budou vyloučeny z pokusu.
    2. Imunosuprese zakázaná zahrnuje jakoukoli terapii (léky, biologie nebo jiná léčba) jasně uvedená za účelem léčby základního autoimunitního onemocnění. To bude zahrnovat všechny schválené FDA nebo experimentální látky, které nejsou v současné době k dispozici, ale které budou k dispozici v období soudního řízení. Antimalariální léčiva pro léčbu SLE jsou povoleny. Použití fyziologického náhradního hydrokortisonu (nebo ekvivalentního) nebo inhalačního steroidů.
    3. Je povolena imunosuprese pro léčbu SLE v době jiných než sběr buněk nebo v době infuze.
12. Jakákoli komorbidita, která by podle názoru vyšetřovatelů ohrozila schopnost subjektu tolerovat terapii.
13. Těhotné pacienti. Všichni účastníci porodu musí mít negativní těhotenský test.
14. Kojení účastníků, kteří chtějí pokračovat v kojení.
15. Pacienti, kteří nejsou ochotni souhlasit s LTFU