Imunoterapie kombinovaná s hypofrakční souběžnou chemoradioterapií následovanou imunoterapií v La-NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s pokusem podepsat písemný informovaný souhlas.
2. Věk ≥ 18 let a ≤ 70 let, muž nebo žena.

3. Histologicky nebo cytologicky potvrzená nefunkční lokálně pokročilá (IIB-IIIC) NSCLC (International Association pro studium rakoviny plic a amerického společného výboru pro rakovinu 8. vydání stagingu rakoviny plic TNM);

   Poznámky:

   1. Pokud EBUS/EUS nebo Mediastinoskopie mohou bezpečně získat vzorky z hilarů nebo mediastinálních lymfatických uzlin, je doporučeno získat tkáň pro potvrzení zapojení. Když je hranice lymfatické uzliny čistá a alespoň jedna lymfatická uzlina má krátkou osu ≥ 2,0 cm, postižení lymfatických uzlin může být stanoveno zobrazením (CT/MRI skenování). U lymfatických uzlin s krátkou osou <2,0 cm, pokud je patologicky potvrzeno, může být pacient zahrnut do studie. Pokud je primární nádor považován za neresekovatelné a metastázy mediastinální lymfatické uzliny neovlivní plán radioterapie, může být pacient zahrnut.
   2. Stanoveno a zdokumentováno multidisciplinární nádorovou deskou nebo konzultací s hrudním chirurgem: pacient má nefunkční stadium IIB-IIIC NSCLC.

4. Žádný důkaz vzdáleného metastatického onemocnění na diagnostické kvalitě CT nebo MRI skenování hrudníku, břicha, pánve a mozku a/nebo celotělova fluorodeoxyglukózy (FDG) -pet/ct a klasifikováno jako nsclc bez IV (tj. M0).

   Poznámka: U pleurálního výtoku přítomného jak ve skenování CT hrudníku, tak v rentgenu předního hrudníku, měla by být provedena toraracentéza, aby se potvrdila, že pleurální výtok je na cytologii negativní a je neexuální. U pacientů, kteří splňují všechna ostatní kritéria pro inkluzi/vyloučení, ale nejsou schopni podstoupit toraracentézu kvůli minimálnímu pleurálnímu výtoku, mohou být do studie stále zahrnuty.

5. Poskytnout dostatečné množství kvality řízených bloků nádorové tkáně nebo buněčných voskových bloků pro patologické oddělení studijního centra pro testování exprese PD-L1 pomocí protilátky 22C3 s PD-L1 TPS ≥ 20%; nebo předběžného screeningu PD-L1 TPS ≥ 20% výsledek (bez ohledu na použité protilátky, včetně 22C3, SP263, SP142).
6. Alespoň jedna měřitelná léze založená na kritériích hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST 1.1) pro použití jako cílová léze.
7. Žádná předchozí léčba pro pokročilé/metastatické NSCLC (chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie nebo radioterapie). Do studie mohou být zahrnuty pacienti, kteří dříve dostávali systémovou indukci nebo neoadjuvantní terapii (chemoterapie, imunoterapie) pro IIB-IIIC NSCLC a chystají se dostávat léčebnou souběžnou chemoradioterapii.
8. Mohou být zahrnuty pacienti, kteří dříve dostávali indukční imunoterapii, včetně následujících terapií: Anti-PD-1, Anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo léky zaměřené na jiné ko-stimulační nebo inhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX-40, CD137), Imunitní lag-3 a tygnonní monoclon.
9. Stav výkonu ECOG 0-1.
10. Průměrná délka života ≥ 6 měsíců.
11. Přiměřená funkce orgánů s následujícími laboratorními parametry:
12. U žen s plodným potenciálem musí být proveden negativní test těhotenství v moči nebo v séru do 3 dnů před první dávkou studijního léčiva (den 1 cyklu 1). Pokud nelze těhotenský test moči potvrdit jako negativní, je nutný test těhotenství v séru. Bez Childbearingových potenciálních žen jsou definovány jako ženy, které jsou po menopauze nejméně 1 rok po menopauze, chirurgicky sterilizované nebo podstoupily hysterektomii.
13. Pokud existuje riziko těhotenství, musí všichni účastníci (bez ohledu na pohlaví) používat antikoncepční metodu s mírou selhání menší než 1% po celou dobu léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijního léčiva (nebo 180 dnů po poslední dávce chemoterapie).

Kritéria pro vyloučení:

1. Patologicky diagnostikovaná rakovina plic s malými buňkami (SCLC) nebo smíšené nádory obsahující komponenty s malými buňkami.
2. Podstoupili genetické testování před zápisem a je známo, že mají citlivé mutace v genech EGFR, ALK nebo ROS-1.
3. Subjekty hodnocené vyšetřovatelem s kaviárním spinocelulárním karcinomem nebo zobrazením naznačujícím invazi/infiltraci velké cévy nebo subjekty s anamnézou aktivní hemoptysis (kašel nejméně 1/2 lžičky čerstvé krve) do 2 týdnů před první dávkou studijního léčiva.

4. V plánovaném režimu radioterapie může objem normální plicní tkáně (celkově plicní - GTV) dostávat celkovou dávku záření> 20Gy 34%.

   Před první dávkou studijního léčiva již dříve obdrželi jakoukoli radioterapii zaměřenou na hrudník (včetně radioterapie rakoviny prsu).

5. Podstoupili velkou chirurgii do 3 týdnů před první dávkou studijního léčiva (s výjimkou operací pro účely biopsie nebo vaskulárního přístupu, ale subjekty se musely plně zotavit z léčebné toxicity a/nebo komplikací).
6. Byla diagnostikována malignita jiná než NSCLC do 5 let před první dávkou (s výjimkou chirurgicky vyléčeného karcinomu bazálních buněk kůže, spinocelulárním karcinomem kůže a/nebo chirurgicky resekovaným karcinomem v situaci).
7. V současné době se účastní intervenčního klinického hodnocení nebo obdrželi další vyšetřovací léčiva nebo používali vyšetřovací zařízení do 4 týdnů před první dávkou nebo se očekává, že během studie vyžadují jakoukoli jinou formu léčby protinádoru.
8. Dostávali tradiční čínskou medicínu s indikacemi proti plicním rakovině nebo imuno modulační léky (včetně thymosinu, interferonů, interleukinů) jako systémové léčby do 2 týdnů před první dávkou studijního léčiva.
9. Měli aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. Léky modifikující onemocnění, glukokortikoidy nebo imunosupresivy) do 2 let před první dávkou studijního léčiva. Alternativní terapie (např. Hormony štítné žlázy, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy pro adrenální nebo hypofýzu) se nepovažují za systémové ošetření.

10. Dostávají systémovou glukokortikoidovou terapii (s výjimkou nosní, inhalační nebo jiné formy lokální glukokortikoidní terapie) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studijního léčiva.

    Poznámka: Jsou povoleny fyziologické dávky glukokortikoidů (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu).

11. Specifické pro pemetrexed: Pokud aspirin nebo jiné NSAID nelze přerušit po dobu nejméně 2 dnů před, během a 2 dny po pemetrexed podávání (s výjimkou případů, kdy je denní dávka aspirinu ≤1,3g), nebo pacient nemůže nebo odmítá užívat kyselinu listovou, vitamin B12 a dexamethason.
12. Mají anamnézu transplantace orgánů (s výjimkou transplantací rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
13. Mají alergie na některou z aktivních složek nebo pomocných látek studijních léčiv, včetně monoklonálních protilátek PD-1/PD-L1, pemetrexed, injekční albumin vázaný paclitaxel, paclitaxel, karboplatina, cisplatina atd.

14. Mějte historii tendencí krvácení (např. Aktivní gastrointestinální vředy) nebo dostávají antikoagulanty nebo antagonisty vitamínu K, jako je warfarin, heparin nebo jeho analogy.

    Poznámka: Warfarin s malou dávkou (≤ 1 mg/den), nízkodávkový heparin (≤ 12 000 U/den) nebo nízkodávkový aspirin (≤ 100 mg/den) mohou být použit pro profylaktické účely, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5.

15. Do 6 měsíců před první dávkou zažili závažné arteriální/žilní tromboembolické příhody (např. Cerebrovaskulární nehoda, včetně přechodných ischemických útoků, hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie).
16. Nezískaly se plně zotaveny z žádné toxicity a/nebo komplikací z předchozích intervencí (tj. ≤ stupeň 1 nebo základní linie, s výjimkou únavy nebo vypadávání vlasů).
17. Mají známou historii infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. HIV1/2 protilátka pozitivní).

18. Mají neošetřenou aktivní hepatitidu B (definované jako HBSAG pozitivní a HBV-DNA hladiny přesahující horní normální limit v laboratoři místního centra).

    Poznámka: mohou být zahrnuti následující pacienti s hepatitidou B:

    HBV virová zátěž <1000 kopií/ml (200 IU/ml) před první dávkou za předpokladu, že během studijního období dostávají léčbu anti-HBV, aby se zabránilo virové reaktivaci.

    Subjekty, které jsou anti-HBC (+), HBSAG (-), Anti-HBS (-) a mají virovou zátěž HBV (-), nepotřebují profylaktickou anti-HBV léčbu, ale měly by být pečlivě sledovány na virovou reaktivaci.

19. Mají aktivní infekci HCV (HCV protilátka pozitivní s hladinami HCV-RNA nad prahem detekce).

20. Dostali živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou studijního léčiva (den 1, cyklus 1).

    Poznámka: Inaktivované sezónní vakcíny proti chřipce a vakcíny proti prevenci Covid-19 jsou povoleny do 30 dnů před první dávkou, ale živé oslabené vakcíny proti chřipce podávané intranazálně nejsou povoleny.

21. Jsou těhotné nebo kojící ženy.
22. Mít jakékoli závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění
23. Jakákoli jiná anamnéza nebo důkaz onemocnění, léčby nebo abnormálních laboratorních zjištění, které mohou narušit výsledky studie nebo bránit účasti nebo jakékoli jiné podmínky, které vyšetřovatel považoval za nevhodný.