Inmunoterapia combinada con quimiorradioterapia concurrente hipofraccionada seguida de inmunoterapia en LA-NSCLC

Criterios de inclusión:

1. Firme un consentimiento informado por escrito antes de implementar cualquier procedimiento relacionado con la prueba.
2. Edad ≥ 18 años y ≤ 70 años, hombre o mujer.

3. NSCLC inoperable (IIB-IIIC) inoperable histológicamente confirmado (IIB-IIIC) (Asociación Internacional para el Estudio de Cáncer de Pulmón y Comité de Cáncer Americano de Cáncer 8a edición TNM Estadificación del cáncer de pulmón);

   Notas:

   1. Si EBUS/EUS o mediastinoscopia puede obtener muestras de manera segura de los ganglios linfáticos hilares o mediastínicos, se alienta a obtener tejido para confirmar la participación. Cuando el límite de ganglios linfáticos es claro y al menos un ganglio linfático tiene un eje corto ≥ 2.0 cm, la afectación del ganglio linfático puede determinarse mediante imágenes (CT/MRI SCAN). Para los ganglios linfáticos con un eje corto <2.0 cm, si se confirma patológicamente, el paciente puede incluirse en el estudio. Si el tumor primario se considera irresecible y la metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos no afecta el plan de radioterapia, se puede incluir el paciente.
   2. Determinado y documentado por una junta tumoral multidisciplinaria o consulta con un cirujano torácico: el paciente tiene una ECLC inoperable en estadio IIB-IIIC.

4. No hay evidencia de enfermedad metastásica distante en escaneos de CT o resonancia magnética de calidad diagnóstica del tórax, el abdomen, la pelvis y el cerebro y/o todo el cuerpo de cuerpo entero (FDG) -PET/CT, y clasificado como NSCLC en etapa no IV (es decir, M0).

   Nota: Para el derrame pleural presente tanto en la exploración del tórax CT como en la radiografía de tórax frontal, se debe realizar una toracentesis para confirmar que el derrame pleural es negativo en la citología y no es excepcional. Para los pacientes que cumplen con todos los demás criterios de inclusión/exclusión pero no pueden someterse a toracentesis debido a un derrame pleural mínimo, aún pueden incluirse en el estudio.

5. Proporcione una cantidad suficiente de bloques de tejido tumoral o cera de células controlados de calidad para el Departamento de Patología del Centro de Estudio para probar la expresión de PD-L1 utilizando el anticuerpo 22C3, con un TPS PD-L1 ≥ 20%; o un resultado PD-L1 PD-L1 previo a la selección ≥ 20% (independientemente del anticuerpo utilizado, incluidos 22C3, SP263, SP142).
6. Al menos una lesión medible basada en los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (Recist 1.1) para su uso como lesión objetivo.
7. No hay tratamiento previo para la CPNM avanzada/metastásica (quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia o radioterapia). Los pacientes que previamente han recibido inducción sistémica o terapia neoadyuvante (quimioterapia, inmunoterapia) para la CPNI de estadio IIB-IIIC y están a punto de recibir quimiorradioterapia concurrente curativa se pueden incluir en el estudio.
8. Se puede incluir pacientes que previamente han recibido inmunoterapia de inducción, incluidas las siguientes terapias: agentes anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o fármacos dirigidos a otros receptores de células T coestimulador o inhibitoria (eCT, CTLA-4, OX-40, CD137), inhibidores inmunitarios de los monedas antibitlonales.
9. Estado de rendimiento de ECOG de 0-1.
10. Esperanza de vida ≥ 6 meses.
11. Función de órganos adecuados, con los siguientes parámetros de laboratorio:
12. Para las mujeres de potencial de maternidad, se debe realizar una prueba negativa de orina o embarazo en suero dentro de los 3 días previos a la primera dosis de fármaco de estudio (día 1 del ciclo 1). Si la prueba de embarazo de orina no puede confirmarse como negativa, se requiere una prueba de embarazo en suero. Las mujeres potenciales que no sean infiltres se definen como aquellas que están al menos 1 año después de la menopáusica, esterilizadas quirúrgicamente o han sufrido una histerectomía.
13. Si existe un riesgo de embarazo, todos los participantes (independientemente del sexo) deben usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% durante todo el período de tratamiento y durante 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio (o 180 días después de la última dosis de quimioterapia).

Criterios de exclusión:

1. Cáncer de pulmón de células pequeñas diagnosticadas patológicamente (SCLC) o tumores mixtos que contienen componentes de células pequeñas.
2. Han sufrido pruebas genéticas antes de la inscripción y se sabe que tiene mutaciones sensibles en los genes EGFR, ALK o ROS-1.
3. Sujetos evaluados por el investigador con carcinoma o imágenes escamosas cavitarias que sugieren una gran invasión/infiltración de vasos, o aquellos con antecedentes de hemoptisis activa (tosiendo al menos 1/2 cucharadita de sangre fresca) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

4. En el régimen de radioterapia planificado, el volumen de tejido pulmonar normal (pulmón total - GTV) que recibe una dosis de radiación total> 20GY puede exceder el 34%.

   Previamente recibió cualquier radioterapia dirigida por el pecho (incluido el esófago, el mediastino o la radioterapia del cáncer de mama) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

5. Se han sometido a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (excluyendo cirugías para fines de biopsia o colocación de acceso vascular, pero los sujetos deben haberse recuperado completamente de las toxicidades y/o complicaciones del tratamiento).
6. Han sido diagnosticados con una malignidad que no sea NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis (excluyendo el carcinoma de células basales curadas quirúrgicamente de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel y/o el carcinoma in situ in situ).
7. Actualmente participan en un ensayo clínico intervencionista o han recibido otros medicamentos de investigación o han utilizado dispositivos de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, o se espera que requiera cualquier otra forma de tratamiento antitumoral durante el estudio.
8. Han recibido medicina tradicional china con indicaciones de cáncer anti-pulmón o medicamentos inmune-moduladores (incluida timosina, interferones, interleucinas) como tratamiento sistémico dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
9. Ha tenido una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (por ejemplo, fármacos modificadores de la enfermedad, glucocorticoides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Las terapias alternativas (por ejemplo, hormonas tiroideas, insulina o glucocorticoides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se consideran tratamientos sistémicos.

10. Están recibiendo terapia sistémica de glucocorticoides (excluyendo las formas nasales, inhaladas u otras formas de terapia de glucocorticoides locales) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

    Nota: Se permiten dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente).

11. Específico para Pemetrexed: si la aspirina u otros AINE no se pueden suspender durante al menos 2 días antes, durante y 2 días después de la administración pemetrexed (excepto cuando la dosis diaria de aspirina es ≤1.3 g), o el paciente no puede o se niega a tomar ácido fólico, vitamina B12 y dexametasona.
12. Tener una historia conocida de trasplante de órganos (excluyendo los trasplantes corneales) o el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
13. Tener alergias conocidas a cualquiera de los ingredientes activos o excipientes de los medicamentos de estudio, incluidos los anticuerpos monoclonales PD-1/PD-L1, Paclitaxel, paclitaxel, cisplatino, cisplatino, etc.

14. Tener antecedentes de tendencias hemorrágicas (por ejemplo, úlceras gastrointestinales activas) o reciben anticoagulantes o antagonistas de vitamina K como la warfarina, la heparina o sus análogos.

    NOTA: La warfarina de dosis pequeñas (≤1mg/día), la heparina baja en dosis (≤12,000 U/día) o la aspirina de dosis bajas (≤100 mg/día) pueden usarse para fines profilácticos si la relación normalizada internacional (INR) es ≤1.5.

15. Han experimentado eventos tromboembólicos arteriales/venosos graves (por ejemplo, accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
16. No se han recuperado completamente de ninguna toxicidad y/o complicaciones de intervenciones anteriores (es decir, ≤ grado 1 o línea de base, excluyendo fatiga o pérdida de cabello).
17. Tener una historia conocida de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, anticuerpo VIH1/2 positivo).

18. Tener la hepatitis B activa no tratada (definidas como los niveles positivos de HBSAG y el ADN de VHB que excede el límite normal superior en el laboratorio del centro local).

    Nota: Los siguientes pacientes con hepatitis B pueden estar incluidos:

    Carga viral de HBV <1000 copias/ml (200 UI/ml) antes de la primera dosis, siempre que reciban tratamiento contra el VHB durante todo el período de estudio para prevenir la reactivación viral.

    Los sujetos que son anti-HBC (+), HBSAG (-), anti-HB (-) y tienen carga viral del VHB (-) no necesitan tratamiento anti-VHBV profiláctico, pero deben ser monitoreados de cerca para la reactivación viral.

19. Tener infección activa del VHC (anticuerpo de VHC positivo con niveles de ARN de VHC por encima del umbral de detección).

20. Han recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio (Día 1, Ciclo 1).

    Nota: Las vacunas de influenza estacionales inactivadas y las vacunas CoVID-19 para la prevención se permiten dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, pero las vacunas de influenza atenuadas vidas administradas por vía intranasal no están permitidas.

21. Están embarazadas o amamantando a las mujeres.
22. Tener enfermedades sistémicas graves o no controladas
23. Cualquier otro historial médico o evidencia de enfermedades, tratamiento o hallazgos anormales de laboratorio que puedan interferir con los resultados del estudio o obstaculizar la participación, o cualquier otra condición que el investigador considere inadecuado.