Chidamid v kombinaci s inhibitorem PD-1, bevacizumabem a xeloxem pro metastatický kolorektální karcinom

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let, bez ohledu na pohlaví; Histologicky potvrzený neresekovatelný metastatický/opakující se kolorektální adenokarcinom; Žádná předchozí systémová protinádorová terapie pro metastatický/opakující se kolorektální adenokarcinom; U subjektů, které obdržely předchozí neoadjuvantní/adjuvantní terapii, musí interval mezi poslední léčbou a recidivou/progresí překročit 12 měsíců; Stav výkonu ECOG 0-1; Alespoň jedna měřitelná léze (na kritéria RECIST V1.1); Očekávané přežití ≥ 3 měsíce;

Funkce orgánů musí splňovat následující požadavky před první dávkou vyšetřovacího léčiva:

1. Hematologická funkce (žádná transfúze krve nebo podávání růstového faktoru do 14 dnů před screeningem):

   Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10^9/l, počet destiček ≥100 × 10^9/l, hemoglobin ≥ 90 g/l;

2. Jaterní a renální funkce (žádná infuze albuminu do 14 dnů před screeningem):

   Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, sérový albumin ≥ 25 g/l, alt a AST ≤ 2,5 × Uln (≤ 5,0 × Uln pro pacienty s metastázami jater), sérový kreatinin ≤1,5 ​​× Uln;

3. Koagulační funkce:

   INR ≤ 1,5 × ULN, PT a Aptt ≤1,5 ​​× Uln;

4. Analýza moči:

Protein moči <2+; U subjektů s výchozím proteinem moči ≥2+musí být kvantifikace proteinu moči v moči <1 g; Subjekty (včetně žen a mužů) musí souhlasit s použitím účinné antikoncepce při podpisu formuláře informovaného souhlasu až do 180 dnů po poslední dávce vyšetřovací léčivo. Ženy s plodným potenciálem nesmí být těhotné nebo kojení; Předchozí nežádoucí účinky související s léčbou (AES) musí být vyřešeny na ≤ grade 1 (na NCI CTCAE v5.0, s výjimkou alopecie); Dobrovolná účast na tomto klinickém hodnocení s písemným informovaným souhlasem.

Kritéria pro vyloučení:

• Subjekty se známým stavem nádorové mikrosatelitové nestability (MSI-H).

Předchozí léčba inhibitory histon deacetylázy (HDAC), včetně, ale nejen na chidamid nebo entinostatu.

Předchozí pooperační adjuvantní terapie zaměřená na EGFR nebo VEGF/VEGFR, včetně bevacizumabu, cetuximabu, panitumumabu, afliberceptu, regorafenibu nebo biosimilars těchto látek.

Předchozí léčba ko-stimulací T-buněk nebo imunitních kontrolních terapií, včetně inhibitorů CTLA-4, inhibitorů PD-1/PD-L1/PD-L2 nebo jiných léků zaměřených na T-buněk.

Aktivní hepatitida B (HBV DNA ≥ 500 IU/ml) nebo hepatitida C (HCV protilátka-pozitivní s HCV-RNA nad dolní mez detekce).

Metastázy nebo leptomeningální metastázy centrálního nervového systému (CNS).

Historie cerebrovaskulární nehody, infarktu myokardu, nestabilní anginy nebo špatně kontrolované arytmie během posledních 6 měsíců (včetně QTC intervalu ≥ 450 ms u mužů nebo ≥ 470 ms u žen, vypočteno Frideciaovým vzorcem).

Klinicky nekontrolovaný pleurální výpotek, ascity nebo perikardiální výpotek vyžadující zásah a vyšetřovatel považoval za nezpůsobilý.

Srdeční dysfunkce (NYHA třída III/IV) nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) <50% na echokardiografii.

Historie jiných malignit do 5 let před podpisem informovaného souhlasu, s výjimkou uzeného karcinomu bazálních buněk, karcinomu spinocelulárních buněk nebo karcinomu in situ.

Imunodeficience, včetně pozitivity HIV, vrozeného/získaného imunitního nedostatku nebo anamnézy transplantace orgánové/alogenní kostní dřeně.

Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitní onemocnění (např. Intersticiální pneumonie, kolitida, hepatitida, dysfunkce štítné žlázy). Výjimky: Vitiligo, dětské astma/alergie v remisi bez zásahu dospělých, stabilní hypotyreóza na náhradu hormonů nebo diabetes typu I na stabilní inzulín.

Nekontrolovaná hypertenze (systolická ≥ 150 mmHg a/nebo diastolického ≥ 100 mmHg).

Historie hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

Systémové použití kortikosteroidů (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentu) nebo imunosupresivy do 2 týdnů před léčbou.

Aktivní systémová infekce vyžadující IV antibiotika> 7 dní do 2 týdnů před léčbou.

Anti-tuberkulóza terapie do 1 roku před léčbou.

Historie zneužívání návykových látek, alkoholismu nebo psychiatrických/neurologických poruch (např. Epilepsie, demence, jaterní encefalopatie).

Účast na jiných klinických studiích s vyšetřovacími léky do 4 týdnů před léčbou.

Hypersenzitivita na přípravky makromolekulárního proteinu nebo jakékoli složky studijních léčiv.

Živé očkování do 4 týdnů před léčbou.

Hlavní chirurgický zákrok do 4 týdnů před léčbou nebo plánovaným během studie.

Hemoptysis (≥2,5 ml jasně červené krve) nebo klinicky významné gastrointestinální krvácení do 2 měsíců před léčbou.

Současná nebo historie gastrointestinální obstrukce, pokud není vyřešena léčbou a považována za způsobilé vyšetřovatelem.

Hemoragická tendence nebo klinicky významná koagulopatie.

Neochlaněné rány, aktivní vředy nebo neošetřené zlomeniny.

Nedávné použití antiaagulantních látek:

Aspirin (> 325 mg/den) nebo klopidogrel (> 75 mg/den) do 10 dnů před léčbou;

Terapeutická antikoagulace (s výjimkou heparinu s nízkou molekulovou hmotností) do 2 týdnů před léčbou.

Gastrointestinální abnormality ovlivňující absorpci léčiva (např. Dysfagie, chronická průjem, gastrektomie).

Jakákoli podmínka, která podle úsudku vyšetřovatele zvyšuje riziko studie, zmává výsledky nebo činí pacientovi nevhodným pro zápis.