Chidamide in combinatie met PD-1-remmer, bevacizumab en Xelox voor metastatische colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar, ongeacht geslacht; Histologisch bevestigd niet -resecteerbaar metastatisch/terugkerend colorectaal adenocarcinoom; Geen eerdere systemische antitumortherapie ontvangen voor metastatisch/recidiverend colorectaal adenocarcinoom; Voor proefpersonen die eerdere neoadjuvante/adjuvante therapie hebben ontvangen, moet het interval tussen de laatste behandeling en recidief/progressie meer dan 12 maanden bedragen; ECOG-prestatiestatus 0-1; Ten minste één meetbare laesie (per RECIST V1.1 -criteria); Verwachte overleving ≥3 maanden;

Orgelfunctie moet voldoen aan de volgende vereisten voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

1. Hematologische functie (geen toediening van bloedtransfusie of groeifactor binnen 14 dagen vóór screening):

   Absolute neutrofielentelling ≥1,5 × 10^9/l, aantal bloedplaatjes ≥100 × 10^9/l, hemoglobine ≥90 g/l;

2. Lever- en nierfunctie (geen albumine -infusie binnen 14 dagen vóór vertoning):

   Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× uln, serumalbumine ≥25 g/l, ALT en AST ≤2,5 × uln (≤5,0 × uln voor patiënten met levermetastasen), serumcreatinine ≤1,5 ​​× uln;

3. Coagulatiefunctie:

   INR ≤1,5 ​​× uln, pt en aptt ≤1,5 ​​× uln;

4. Urineonderzoek:

Urine -eiwit <2+; Voor proefpersonen met baseline urine-eiwit ≥2+, moet 24-uurs urine-eiwitkwantificatie <1 g zijn; Proefpersonen (inclusief vrouwen en mannen) moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken door het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwtjes van het vruchtbaar potentieel mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven; Eerdere behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AE's) moeten zijn opgelost om ≤grade 1 (volgens NCI CTCAE v5.0, behalve alopecia); Vrijwillige deelname aan deze klinische proef met schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met bekende tumor microsatelliet instabiliteit-hoge (MSI-H) status.

Eerdere behandeling met histondeacetylase (HDAC) -remmers, inclusief maar niet beperkt tot chidamide of entinostat.

Eerdere postoperatieve adjuvante therapie gericht op EGFR of VEGF/VEGFR, inclusief bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib of biosimilars van deze middelen.

Eerdere behandeling met T-cel co-stimulatie of immuuncontrolepunttherapieën, waaronder CTLA-4-remmers, PD-1/PD-L1/PD-L2-remmers of andere door T-cel gerichte geneesmiddelen.

Actieve hepatitis B (HBV DNA ≥ 500 IE/ml) of hepatitis C (HCV-antilichaam-positief met HCV-RNA boven de ondergrens van detectie).

Centrale zenuwstelsel (CNS) metastasen of leptomeningale metastasen.

Geschiedenis van cerebrovasculair ongeval, myocardinfarct, onstabiele angina of slecht gecontroleerde aritmie binnen de afgelopen 6 maanden (inclusief QTC -interval ≥ 450 ms bij mannen of ≥ 470 ms bij vrouwen, berekend via de formule van Fridericia).

Klinisch ongecontroleerde pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie die interventie vereist en door de onderzoeker niet in aanmerking komt.

Cardiale disfunctie (NYHA Klasse III/IV) of linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) <50% op echocardiografie.

Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan het ondertekenen van geïnformeerde toestemming, behalve genezen basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of carcinoom in situ.

Immunodeficiëntie, inclusief HIV -positiviteit, aangeboren/verworven immuundeficiëntie of geschiedenis van orgaan/allogene beenmergtransplantatie.

Actieve auto -immuunziekte of geschiedenis van auto -immuunziekten (bijv. Interstitiële pneumonie, colitis, hepatitis, schildklierdisfunctie). Uitzonderingen: Vitiligo, astma/allergieën bij kinderen in remissie zonder interventie voor volwassenen, stabiele hypothyreoïdie op hormoonvervanging of type I diabetes op stabiele insuline.

Ongecontroleerde hypertensie (systolisch ≥ 150 mmHg en/of diastolisch ≥ 100 mmHg).

Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.

Systemische corticosteroïde gebruik (> 10 mg prednison dagelijks of equivalent) of immunosuppressiva binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling.

Actieve systemische infectie die IV -antibiotica vereist> 7 dagen binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling.

Anti-tuberculose-therapie binnen 1 jaar voorafgaand aan de behandeling.

Geschiedenis van middelenmisbruik, alcoholisme of psychiatrische/neurologische aandoeningen (bijv. Epilepsie, dementie, hepatische encefalopathie).

Deelname aan andere klinische onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling.

Overgevoeligheid voor macromoleculaire eiwitpreparaten of een component van de onderzoeksgeneesmiddelen.

Levende vaccinatie binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling.

Grote chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling of gepland tijdens het onderzoek.

Hemoptysis (≥2,5 ml helder rood bloed) of klinisch significante gastro -intestinale bloedingen binnen 2 maanden voorafgaand aan de behandeling.

Huidige of geschiedenis van gastro -intestinale obstructie, tenzij opgelost met behandeling en door de onderzoeker in aanmerking komen.

Hemorragische neiging of klinisch significante coagulopathie.

Ongegezelde wonden, actieve zweren of onbehandelde fracturen.

Recent gebruik van antiplatelet/anticoagulantages:

Aspirine (> 325 mg/dag) of clopidogrel (> 75 mg/dag) binnen 10 dagen voorafgaand aan de behandeling;

Therapeutische anticoagulatie (behalve low-moleculair gewicht heparine) binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling.

Gastro -intestinale afwijkingen die de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden (bijv. Dysfagie, chronische diarree, gastrectomie).

Elke voorwaarde die naar het oordeel van de onderzoeker het studierisico verhoogt, de resultaten verwart of de patiënt ongeschikt maakt voor inschrijving.