Chidamida en combinación con inhibidor de PD-1, bevacizumab y xelox para el cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años y ≤75 años, independientemente del género; Adenocarcinoma colorrectal metastásico/recurrente confirmado histológicamente confirmado; No se recibió la terapia antitumoral sistémica previa para el adenocarcinoma colorrectal metastásico/recurrente; Para los sujetos que han recibido terapia neoadyuvante/adyuvante previa, el intervalo entre el último tratamiento y recurrencia/progresión debe exceder los 12 meses; Estado de rendimiento de ECOG 0-1; Al menos una lesión medible (por criterios recist v1.1); Supervivencia esperada ≥3 meses;

La función del órgano debe cumplir con los siguientes requisitos antes de la primera dosis del medicamento de investigación:

1. Función hematológica (sin transfusión de sangre o administración del factor de crecimiento dentro de los 14 días previos a la detección):

   Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.5 × 10^9/L, recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L, hemoglobina ≥90 g/L;

2. Función hepática y renal (sin infusión de albúmina dentro de los 14 días antes de la proyección):

   Bilirrubina total ≤1.5 × Uln, albúmina sérica ≥25 g/L, ALT y AST ≤2.5 × ULN (≤5.0 × Uln para pacientes con metástasis hepáticas), creatinina sérica ≤1.5 × Uln;

3. Función de coagulación:

   INR ≤1.5 × Uln, PT y APTT ≤1.5 × Uln;

4. Análisis de orina:

Proteína de orina <2+; Para los sujetos con proteína orina basal ≥2+, la cuantificación de la proteína de orina de 24 horas debe ser <1 g; Los sujetos (incluidas las mujeres y los hombres) deben acordar utilizar la anticoncepción efectiva para firmar el formulario de consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis de la droga de investigación. Las mujeres del potencial de maternidad no deben estar embarazadas ni amamantar; Los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento previos deben haber resuelto ≤grade 1 (por NCI CTCAE v5.0, excepto alopecia); Participación voluntaria en este ensayo clínico con consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Sujetos con estado de inestabilidad de microsatélites tumoral conocido (MSI-H).

Tratamiento previo con inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), que incluye, entre otros, quidamida o entinostat.

Terapia adyuvante postoperatoria previa dirigida a EGFR o VEGF/VEGFR, incluidos bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib o biosimilares de estos agentes.

Tratamiento previo con coestimulación de células T o terapias de punto de control inmune, incluidos inhibidores de CTLA-4, inhibidores PD-1/PD-L1/PD-L2 u otros medicamentos dirigidos a las células T.

Hepatitis B activa (ADN de VHB ≥ 500 UI/ml) o hepatitis C (anticuerpo VHC-positivo con ARN de VHC por encima del límite inferior de detección).

Metástasis del sistema nervioso central (SNC) o metástasis leptomineales.

Historia de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable o arritmia mal controlada en los últimos 6 meses (incluido el intervalo QTC ≥ 450 ms en hombres o ≥ 470 ms en las mujeres, calculada a través de la fórmula de Fridericia).

El derribo pleural clínicamente descontrolado, la ascitis o el derrame pericárdico que requiere intervención y el investigador considera no elegible.

Disfunción cardíaca (NYHA Clase III/IV) o fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) <50% en ecocardiografía.

Historia de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años previos al firma de consentimiento informado, excepto el carcinoma de células basales curadas, el carcinoma de células escamosas o el carcinoma in situ.

Inmunodeficiencia, incluida la positividad del VIH, la inmune deficiencia congénita/adquirida, o el historial de trasplante de órganos/algénicos de médula ósea.

La enfermedad autoinmune activa o el historial de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, neumonía intersticial, colitis, hepatitis, disfunción tiroidea). Excepciones: vitiligo, asma/alergias infantiles en la remisión sin intervención de adultos, hipotiroidismo estable en el reemplazo de hormonas o diabetes tipo I en insulina estable.

Hipertensión no controlada (sistólica ≥ 150 mmHg y/o diastólico ≥ 100 mmHg).

Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

Uso de corticosteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona diaria o equivalente) o inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas al tratamiento.

Infección sistémica activa que requiere antibióticos IV> 7 días dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento.

Terapia contra la tuberculosis dentro de los 1 año anterior al tratamiento.

Historia de abuso de sustancias, alcoholismo o trastornos psiquiátricos/neurológicos (por ejemplo, epilepsia, demencia, encefalopatía hepática).

Participación en otros ensayos clínicos con medicamentos de investigación dentro de las 4 semanas previas al tratamiento.

Hipersensibilidad a las preparaciones de proteínas macromoleculares o cualquier componente de los medicamentos de estudio.

Vacunación viva dentro de las 4 semanas previas al tratamiento.

Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al tratamiento o planeado durante el estudio.

La hemoptisis (≥2.5 ml de sangre roja brillante) o sangrado gastrointestinal clínicamente significativo dentro de los 2 meses previos al tratamiento.

Actual o antecedentes de obstrucción gastrointestinal, a menos que se resuelva con el tratamiento y el investigador considere elegible.

Tendencia hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa.

Heridas sin cicatrices, úlceras activas o fracturas no tratadas.

Uso reciente de agentes antiplaquetarios/anticoagulantes:

Aspirina (> 325 mg/día) o clopidogrel (> 75 mg/día) dentro de los 10 días previos al tratamiento;

Anicoagulación terapéutica (excepto la heparina de bajo peso molecular) dentro de las 2 semanas previas al tratamiento.

Anormalidades gastrointestinales que afectan la absorción de fármacos (por ejemplo, disfagia, diarrea crónica, gastrectomía).

Cualquier condición que, a juicio del investigador, aumente el riesgo de estudio, confunda los resultados o que haga que el paciente sea inadecuado para la inscripción.