Хидамид в сочетании с ингибитором PD-1, бевацизумабом и Xelox для метастатического колоректального рака

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет и ≤75 лет, независимо от пола; Гистологически подтвержденная неоперабельная метастатическая/рецидивирующая колоректальная аденокарцинома; Нет предварительной системной противоопухолевой терапии, полученной для метастатической/рецидивирующей колоректальной аденокарциномы; Для субъектов, которые получили предварительную неоадъювантную/адъювантную терапию, интервал между последним лечением и рецидивом/прогрессированием должен превышать 12 месяцев; Состояние производительности ECOG 0-1; По крайней мере одно измеримое поражение (по критериям v1.1); Ожидаемая выживаемость ≥3 месяца;

Функция органа должна соответствовать следующим требованиям до первой дозы расследовательного препарата:

1. Гематологическая функция (отсутствие переливания крови или введения факторов роста в течение 14 дней до скрининга):

   Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 10^9/л, количество тромбоцитов ≥100 × 10^9/л, гемоглобин ≥90 г/л;

2. Функция печени и почек (без инфузии альбумина в течение 14 дней до скрининга):

   Общий билирубин ≤1,5 ​​× uln, сывороточный альбумин ≥25 г/л, ALT и AST ≤2,5 × ULN (≤5,0 × ULN для пациентов с метастазами печени), сывороточный креатинин ≤1,5 ​​× ULN;

3. Функция коагуляции:

   Inr ≤1,5 ​​× uln, pt и aptt ≤1,5 ​​× uln;

4. Анализ мочи:

Белок мочи <2+; Для субъектов с базовым белком мочи ≥2+, 24-часовое количественное определение белка мочи должно быть <1 г; Субъекты (включая женщин и мужчин) должны согласиться использовать эффективную контрацепцию от подписания формы информированного согласия до 180 дней после последней дозы расследовательного препарата. Женщины детородного потенциала не должны быть беременными или кормить грудью; Предыдущие побочные эффекты, связанные с лечением (AES), должны были быть разрешены до ≤Grad 1 (на NCI CTCAE v5.0, кроме алопеции); Добровольное участие в этом клиническом испытании с письменным информированным согласием.

Критерии исключения:

• Субъекты с известным опухолевым микросателлитовым нестабильностью (MSI-H) статус.

Предварительная обработка ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), включая, помимо прочего, хидамид или эндиностат.

Предыдущая послеоперационная адъювантная терапия, нацеленная на EGFR или VEGF/VEGFR, включая бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, афлиберцепт, регорафениб или биологические данные этих агентов.

Предварительное лечение костимуляцией Т-клеток или терапии иммунной контрольной точки, включая ингибиторы CTLA-4, ингибиторы PD-1/PD-L1/PD-L2 или другие препараты с Т-клетками.

Активный гепатит В (ДНК HBV ≥ 500 МЕ/мл) или гепатит С (HCV-антитело-позитивные с HCV-РНК выше нижнего предела обнаружения).

Центральная нервная система (CNS) метастазы или лептомениальные метастазы.

История цереброваскулярной аварии, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или плохо контролируемой аритмии в течение последних 6 месяцев (включая интервал QTC ≥ 450 мс у мужчин или ≥ 470 мс у женщин, рассчитанные через формулу Fridicia).

Клинически неконтролируемый плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот, требующий вмешательства и считается нерешимым исследователем.

Дисфункция сердца (NYHA Class III/IV) или фракция выброса левого желудочка (LVEF) <50% на эхокардиографии.

История других злокачественных новообразований в течение 5 лет до подписания информированного согласия, за исключением излеченного базального рака, плоскоклеточного рака или карциномы in situ.

Иммунодефицит, включая позитивность ВИЧ, врожденный/приобретенный иммунный дефицит или историю трансплантации органа/аллогенного костного мозга.

Активное аутоиммунное заболевание или историю аутоиммунных заболеваний (например, интерстициальная пневмония, колит, гепатит, дисфункция щитовидной железы). Исключения: Витилиго, детская астма/аллергия в ремиссии без вмешательства для взрослых, стабильный гипотиреоз при замене гормонов или диабет I типа на стабильном инсулине.

Неконтролируемая гипертония (систолическая ≥ 150 мм рт. Ст. И/или диастолическая ≥ 100 мм рт.ст.).

История гипертонического кризиса или гипертонической энцефалопатии.

Системное использование кортикостероидов (> 10 мг преднизон в день или эквивалентное) или иммунодепрессанты в течение 2 недель до лечения.

Активная системная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков> 7 дней в течение 2 недель до лечения.

Антиберкулеза терапия за 1 год до лечения.

История злоупотребления психоактивными веществами, алкоголизма или психиатрических/неврологических расстройств (например, эпилепсия, деменция, печеночная энцефалопатия).

Участие в других клинических испытаниях с исследуемыми препаратами в течение 4 недель до лечения.

Гиперчувствительность к препаратам макромолекулярного белка или любым компонентом исследуемых лекарств.

Живая вакцинация в течение 4 недель до лечения.

Основная операция за 4 недели до лечения или запланирована во время исследования.

Кровоофхема (≥2,5 мл ярко -красной крови) или клинически значимое желудочно -кишечное кровотечение в течение 2 месяцев до лечения.

Текущий или история желудочно -кишечной обструкции, если только не решается лечение и не считается подходящим для исследователя.

Геморрагическая тенденция или клинически значимая коагулопатия.

Невозможные раны, активные язвы или необработанные переломы.

Недавнее использование антиагрегантных/антикоагулянтных агентов:

Аспирин (> 325 мг/день) или клопидогрел (> 75 мг/день) в течение 10 дней до лечения;

Терапевтическая антикоагуляция (кроме низкомолекулярного гепарина) в течение 2 недель до лечения.

Желудочно -кишечные аномалии, влияющие на поглощение лекарств (например, дисфагия, хроническая диарея, гастрэктомия).

Любое состояние, которое, по суждению следователя, увеличивает риск исследования, смешивает результаты или делает пациента непригодным для зачисления.