Chidamida em combinação com inibidor de PD-1, bevacizumab e xelox para câncer colorretal metastático

Critérios de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos e ≤75 anos, independentemente do sexo; Histologicamente confirmado adenocarcinoma colorretal metastático/recorrente; Nenhuma terapia antitumoral sistêmica anterior recebida para adenocarcinoma colorretal metastático/recorrente; Para indivíduos que receberam terapia neoadjuvante/adjuvante prévia, o intervalo entre o último tratamento e a recorrência/progressão deve exceder 12 meses; Status de desempenho do ECOG 0-1; Pelo menos uma lesão mensurável (por Recist v1.1 critérios); Sobrevivência esperada ≥3 meses;

A função de órgão deve atender aos seguintes requisitos antes da primeira dose do medicamento investigacional:

1. Função hematológica (sem transfusão de sangue ou administração de fatores de crescimento dentro de 14 dias antes da triagem):

   Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L, contagem de plaquetas ≥100 × 10^9/L, hemoglobina ≥90 g/L;

2. Função hepática e renal (nenhuma infusão de albumina dentro de 14 dias antes da triagem):

   Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN, albumina sérica ≥25 g/L, ALT e AST ≤2,5 × ULN (≤5,0 × ULN para pacientes com metástases hepáticas), creatinina sérica ≤1,5 ​​× ULN;

3. Função de coagulação:

   INR ≤1,5 ​​× ULN, PT e APTT ≤1,5 ​​× ULN;

4. EXISTICAIS:

Proteína da urina <2+; Para indivíduos com proteína da urina basal ≥2+, a quantificação da proteína urina de 24 horas deve ser <1 g; Os indivíduos (incluindo mulheres e homens) devem concordar em usar a contracepção efetiva de assinar o formulário de consentimento informado até 180 dias após a última dose do medicamento investigacional. As fêmeas de potencial de gravidez não devem estar grávidas ou amamentando; Eventos adversos anteriores relacionados ao tratamento (EAs) devem ter resolvido para ≤Grade 1 (por NCI CTCAE v5.0, exceto alopecia); Participação voluntária neste ensaio clínico com consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

• Indivíduos com status de instabilidade de microssatélites tumorais conhecidos (MSI-H).

Tratamento prévio com inibidores da histona desacetilase (HDAC), incluindo, entre outros, quidamida ou entinostato.

Terapia adjuvante pós -operatória prévia direcionada ao EGFR ou VEGF/VEGFR, incluindo bevacizumabe, cetuximabe, panitumumab, aflibercept, regorafenibe ou biossimilares desses agentes.

Tratamento prévio com co-estimulação das células T ou terapias de ponto de verificação imune, incluindo inibidores de CTLA-4, inibidores de PD-1/PD-L1/PD-L2 ou outros medicamentos direcionados a células T.

Hepatite B ativa (DNA do HBV ≥ 500 UI/mL) ou hepatite C (anticorpo positivo para HCV com RNA de HCV acima do limite inferior de detecção).

Metástases do sistema nervoso central (SNC) ou metástases leptomeningeais.

História de acidente cerebrovascular, infarto do miocárdio, angina instável ou arritmia mal controlada nos últimos 6 meses (incluindo intervalo de QTC ≥ 450 ms em homens ou ≥ 470 ms em mulheres, calculadas através da fórmula de Fridericia).

Efusão pleural clinicamente não controlada, ascite ou derrame pericárdico que requer intervenção e considerado inelegível pelo investigador.

Disfunção cardíaca (NYHA Classe III/IV) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% na ecocardiografia.

História de outras neoplasias dentro de 5 anos antes da assinatura do consentimento informado, exceto carcinoma basocelular curado, carcinoma de células escamosas ou carcinoma in situ.

Imunodeficiência, incluindo positividade do HIV, deficiência imunológica congênita/adquirida ou histórico de transplante de medula óssea de órgãos/alogênicos.

Doença autoimune ativa ou história da doença autoimune (por exemplo, pneumonia intersticial, colite, hepatite, disfunção da tireóide). Exceções: vitiligo, asma da infância/alergias em remissão sem intervenção para adultos, hipotireoidismo estável na substituição de hormônios ou diabetes tipo I em insulina estável.

Hipertensão não controlada (sistólica ≥ 150 mmHg e/ou diastólico ≥ 100 mmHg).

História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.

Uso sistêmico de corticosteróide (> 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) ou imunossupressores dentro de duas semanas antes do tratamento.

Infecção sistêmica ativa que requer antibióticos IV> 7 dias dentro de 2 semanas antes do tratamento.

Terapia anti-Tuberculosis dentro de 1 ano antes do tratamento.

História de abuso de substâncias, alcoolismo ou distúrbios psiquiátricos/neurológicos (por exemplo, epilepsia, demência, encefalopatia hepática).

Participação em outros ensaios clínicos com medicamentos de investigação dentro de 4 semanas antes do tratamento.

Hipersensibilidade às preparações de proteínas macromoleculares ou qualquer componente dos medicamentos do estudo.

Vacinação ao vivo dentro de 4 semanas antes do tratamento.

Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do tratamento ou planejada durante o estudo.

Hemoptise (≥2,5 ml de sangue vermelho brilhante) ou sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 2 meses antes do tratamento.

Atual ou histórico de obstrução gastrointestinal, a menos que seja resolvido com o tratamento e considerado elegível pelo investigador.

Tendência hemorrágica ou coagulopatia clinicamente significativa.

Feridas sem sereios, úlceras ativas ou fraturas não tratadas.

Uso recente de agentes antiplaquetários/anticoagulantes:

Aspirina (> 325 mg/dia) ou clopidogrel (> 75 mg/dia) dentro de 10 dias antes do tratamento;

Anticoagulação terapêutica (exceto heparina de baixo peso molecular) dentro de 2 semanas antes do tratamento.

Anormalidades gastrointestinais que afetam a absorção de medicamentos (por exemplo, disfagia, diarréia crônica, gastrectomia).

Qualquer condição de que, no julgamento do investigador, aumente o risco do estudo, confunda resultados ou torna o paciente inadequado para a inscrição.