Chidamide in combinazione con inibitore PD-1, bevacizumab e xelox per carcinoma del colon-retto metastatico

Criteri di inclusione:

• Età ≥18 anni e ≤75 anni, indipendentemente dal genere; Adenocarcinoma del colon -rettale metastatico/ricorrente non resecabile confermabile istologicamente confermato; Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica ricevuta per adenocarcinoma del colon -retto metastatico/ricorrente; Per i soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia neoadiuvante/adiuvante, l'intervallo tra l'ultimo trattamento e la recidiva/progressione deve superare i 12 mesi; Stato delle prestazioni ECOG 0-1; Almeno una lesione misurabile (per criteri RECIST V1.1); Sopravvivenza prevista ≥3 mesi;

La funzione dell'organo deve soddisfare i seguenti requisiti prima della prima dose del farmaco investigativo:

1. Funzione ematologica (nessuna trasfusione di sangue o somministrazione del fattore di crescita entro 14 giorni prima dello screening):

   Conte di neutrofili assoluti ≥1,5 × 10^9/L, conta piastrinica ≥100 × 10^9/L, emoglobina ≥90 g/L;

2. Funzione epatica e renale (nessuna infusione di albumina entro 14 giorni prima dello screening):

   Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN, albumina sierica ≥25 g/L, ALT e AST ≤2,5 × ULN (≤5,0 × ULN per pazienti con metastasi epatiche), creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN;

3. Funzione di coagulazione:

   INR ≤1,5 ​​× Uln, Pt e APTT ≤1,5 ​​× Uln;

4. Analisi delle urine:

Proteina di urina <2+; Per i soggetti con proteina di urina basale ≥2+, la quantificazione della proteina delle urine 24 ore su 24 deve essere <1 g; I soggetti (comprese le femmine e i maschi) devono concordare di utilizzare una contraccezione efficace dalla firma del modulo di consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco investigativo. Le femmine di potenziale di gravidanza non devono essere incinte o allattamento al seno; I precedenti eventi avversi correlati al trattamento (AES) devono essersi risolti a ≤grade 1 (per NCI CTCAE V5.0, tranne Alopecia); Partecipazione volontaria a questa sperimentazione clinica con consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Soggetti con stato noto di instabilità al microsatellite tumorale (MSI-H).

Trattamento precedente con inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC), inclusi ma non limitati a chidamide o entinostat.

Precedente terapia adiuvante postoperatoria mirata a EGFR o VEGF/VEGFR, tra cui bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regOrafenib o biosimilari di questi agenti.

Trattamento precedente con co-stimolazione delle cellule T o terapie di checkpoint immunitario, inclusi inibitori CTLA-4, inibitori PD-1/PD-L1/PD-L2 o altri farmaci bersaglio delle cellule T.

L'epatite B attiva (DNA HBV ≥ 500 UI/mL) o l'epatite C (anticorpo HCV positivo con HCV-RNA al di sopra del limite inferiore di rilevamento).

Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi leptomeningee.

Storia di incidente cerebrovascolare, infarto miocardico, angina instabile o aritmia scarsamente controllata negli ultimi 6 mesi (incluso l'intervallo di QTC ≥ 450 ms nei maschi o ≥ 470 ms nelle femmine, calcolata tramite la formula di Friderticia).

Effusione pleurica clinicamente incontrollata, ascite o versamento pericardico che richiede un intervento e ritenuto non ammissibile dall'investigatore.

Disfunzione cardiaca (classe III/IV NYHA o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% sull'ecocardiografia.

Storia di altre neoplasie entro 5 anni prima della firma del consenso informato, ad eccezione del carcinoma a cellule basali curate, del carcinoma a cellule squamose o del carcinoma in situ.

Immunodeficienza, compresa la positività dell'HIV, la carenza immunitaria congenita/acquisita o la storia del trapianto di midollo osseo organo/allogenico.

Disegno autoimmune attivo o storia della malattia autoimmune (ad es. Polmonite interstiziale, colite, epatite, disfunzione tiroidea). Eccezioni: vitiligine, asma infantile/allergie in remissione senza intervento degli adulti, ipotiroidismo stabile sulla sostituzione ormonale o diabete di tipo I sull'insulina stabile.

Ipertensione non controllata (sistolica ≥ 150 mmHg e/o diastolica ≥ 100 mmHg).

Storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.

Uso sistemico di corticosteroidi (> 10 mg di prednisone quotidianamente o equivalente) o immunosoppressori entro 2 settimane prima del trattamento.

Infezione sistemica attiva che richiede antibiotici IV> 7 giorni entro 2 settimane prima del trattamento.

Terapia anti-tubercolosi entro 1 anno prima del trattamento.

Storia dell'abuso di sostanze, alcolismo o disturbi psichiatrici/neurologici (ad es. Epilessia, demenza, encefalopatia epatica).

Partecipazione ad altri studi clinici con farmaci investigativi entro 4 settimane prima del trattamento.

Ipersensibilità alle preparazioni di proteine ​​macromolecolari o a qualsiasi componente dei farmaci di studio.

VACCINAZIONE VIVE entro 4 settimane prima del trattamento.

Importante intervento chirurgico entro 4 settimane prima del trattamento o pianificato durante lo studio.

Emoptysi (≥2,5 ml di sangue rosso brillante) o sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 2 mesi prima del trattamento.

Corrente o storia di ostruzione gastrointestinale, a meno che non sia risolto con il trattamento e ritenuto ammissibile dall'investigatore.

Tendenza emorragica o coagulopatia clinicamente significativa.

Ferite non guari, ulcere attive o fratture non trattate.

Uso recente di agenti antipiastrinici/anticoagulanti:

Aspirina (> 325 mg/die) o clopidogrel (> 75 mg/die) entro 10 giorni prima del trattamento;

Anticoagulazione terapeutica (tranne l'eparina a basso peso molecolare) entro 2 settimane prima del trattamento.

Anomalie gastrointestinali che influenzano l'assorbimento del farmaco (ad es. Disfagia, diarrea cronica, gastrectomia).

Qualsiasi condizione che, a giudizio dell'investigatore, aumenta il rischio di studio, confonde i risultati o rende il paziente inadatto all'iscrizione.