Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Casponeb: Účinnost a bezpečnost aerosolů kaspofungů pro léčebnou léčbu pneumonie pneumocystis (CaspoNEB)

17. března 2025 aktualizováno: University Hospital, Tours

Bezpečnost fáze I/II Bezpečnost olovo-in randomizovaná slepá placebem kontrolovaná Klinická studie: Účinnost a bezpečnost aerosolů kaspofungů pro léčebnou léčbu pneumonie pneumocystis v doplňkovém systémové antimykotické terapii

Posoudit účinnost podávání denních kaspofungů aerosolů versus placebo po dobu sedmi dnů, v doplňku konvenční systémové antimykotické terapie během léčebné léčby pneumocystis pneumonia, o klinickém výsledku na konci nebulizované terapie, za účelem podpory „go / no go“ u pacienta s fází III “u pacientů.

Přehled studie

Postavení

Zatím nenabíráme

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Pneumocystis jirovecii je vzdušná pásová houba, která může vyvolat pneumonii s těžce narušenou funkcí plic, zejména u imunokompromitovaných pacientů. Ve Francii se každý rok vyskytuje nejméně 1 000 nových případů pneumonie pneumocystis, přičemž přibližně 50% případů trpí hypoxémií. Přibližně 15% HIV+ a 50% HIV- subjekty vyžadují mechanickou ventilaci a průměrná doba trvání hospitalizace je asi 30 dní. Průměrná míra úmrtnosti je ~ 20%po 3 měsících, vyšší u kriticky nemocných pacientů (30%-60%).

K dnešnímu dni představuje kotrimoxazol léčbu anti-pneumocystis zlaté standardní standardní anti-pneumocystis běžně spojené se systémovými kortikosteroidy v případě mírné až těžké infekce. Léčba je však dlouhá (několik týdnů) k dosažení clearance houby, která by mohla upřednostňovat plicní následky, jako je přetrvávající zánět nebo post-infekční fibróza. Kromě toho byly terapeutické poruchy hlášeny až 9-44% pacientů. Jako léčebné alternativy k kotrimoxazolu proti P. jirovecii: pentamidin, primaquin + clindamycin, dapsone a atovaquon. Některé jsou zodpovědné za vážné vedlejší účinky, zatímco jiné jsou složité pro správu nebo méně efektivní. Všechny vykazují klinicky důležité interakce léčiva. Proto je v takovém kontextu důležité testovat nové léky a/nebo alternativní doručovací trasy pro stávající terapie.

Echinocandinové léky, včetně kaspofungin, se obvykle podávají denně k léčbě invazivní kandidózy a aspergilózy. Zaměřují se na plísňovou buněčnou stěnu, čímž inhibují enzym β- (1,3) -d glukan syntázy. Intravenózní (IV) echinocandiny jsou obecně dobře tolerovány a nejsou odpovědnými za hlavní interakce léčiva léčiva. IV kaspofungin byl také prokázán jako účinný u zvířecích modelů infekce pneumocystis a významně zlepšil celkové přežití. Dvě studie člověka ukázaly, že v nemocnici a 3měsíční úmrtnost byla podobná mezi pacienty, kteří dostávali denně IV echinocandin a pacienty, kteří dostávali samotný ko-trimoxazol. Několik kazuistik také ukázalo 47 úspěšných výsledků s IV kaspofungin, samostatně nebo v kombinaci se standardní léčbou. Nedávná studie uváděla lepší odpověď a nižší úmrtnost v nemocnici u pacientů, kteří dostávali kombinaci kotrimoxazolu + IV kaspofungin bez závažných nežádoucích účinků. Proto jsou IV echinocandiny nyní doporučovány v evropských terapeutických pokynech pro pacienty bez HIV jako záchranné terapie (CII-stupeň) ve spojení s ko-trimoxazolem.

Vysoká molekulová hmotnost a zvýšená vázající proteinová vázající se však optimální difúze IV kaspofungin však směrem k plicním alveolům (<5% plazmatická koncentrace), kde se P. jirovecii daří. Podávání aerosolu přímo dodávaného do plic může toto omezení obejít. Technická proveditelnost nebulizace echinocandinu byla prokázána in vitro s několika komerčními nebulizéry, které poskytly aerosolové částice s přiměřenou velikostí a pH, aby byla zajištěna tolerance plic. In vivo, nebulizovaný kaspofungin, při dávkování ekvivalentní obvyklé dávkování IV, vykazoval u potkanů ​​vynikající bezpečnostní profil. Rovněž snížila plísňovou zátěž o -99% a vyvolala zvýšené a prodloužené koncentrace léčiva v plicích (téměř 50% z celkového množství kaspofungů původně uložených do plic infikovaných potkanů ​​bylo stále detekovatelné za 48 hodin) -z velké části nad jinými minimálními inhibičními koncentracemi plísných patogenů -, zatímco kaspofunné byly stále detekovatelné a krev a v jiných orgánech byly v jiných orgánech.

Proto zde předpokládáme terapeutický zájem aerosolů kaspofungů v doplňku s konvenční antimykotickou terapií, jako léčbou první linii, pro zvýšení klinické regenerace a ke snížení morbidity v důsledku pneumocystis pneumonie. Protože nebyly zahájeny žádné klinické studie, údaje o lidské účinnosti a bezpečnosti nebulizovaného kaspofunganu stále chybí a budou v této studii u pacientů nejprve zkoumány. Tato klinická studie, která je organizována ve dvou po sobě jdoucích částech, představuje povinnou předehru pro tuto původní administrativní modalitu kaspofunginů.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

100

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Francie
      • Tours, Francie, 37000
        • Chu Tours
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Guillaume DESOUBEAUX, MD PhD
        • Kontakt:
          • Stephan EHRMANN, MD PhD
        • Kontakt:
          • Adrien LEMAIGNEN, MD PhD

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Muž a žena ≥ 18 let

  • Lékařská léčba pneumonie pneumocystis na základě:

    • Mikrobiologická diagnóza pneumonie pneumocystis
    • Podpora dýchacích cest (kyslíková terapie nebo ventilační pomoc)
    • Systémová kovotrimoxazolová terapie nebo systémová druhá linie anti-pneumocystis záchranné terapie (přechod na jiný anti-pneumocystis je možná, ale měl by být oznámen) (zahájeno do 48 hodin nebo méně před zápisem)
  • Osoba přidružená k francouzskému systému sociálního zabezpečení nebo ekvivalentu
  • Písemný informovaný souhlas získaný od účastníka nebo, pokud pacient není schopen poskytnout souhlas zástupce (důvěryhodné osoby, rodinného příslušníka) nebo pokud se předpokládá, že zpoždění při získávání souhlasu není kompatibilní s požadavky na zápis, lze od vyšetřovatele získat dočasný souhlas. Ve všech případech bude muset být písemný informovaný souhlas pacienta získán co nejdříve.

Kritéria bez inkluze:

  • Osoby, na které se vztahují články L1121-5 až L1121-8 CSP (odpovídající všem chráněným osobám: těhotné ženy, partientients, ošetřovatelské matky, osoby zbavené své svobody soudním nebo administrativním rozhodnutím, nezletilými a osobami, které podléhají právnímu opatření: opatření nebo důvěryhodné). Těhotenský test, který má být proveden u všech žen od 15 do 45 let, které neměly ovariektomii.
  • Další indikace (y) pro systémové podávání léku Echinocandin
  • Známá alergie na echinocandin drogy
  • Absolutní kontraindikace k aerosolové terapii
  • Současná koinfekce v době diagnózy (s výjimkou infekce HIV)
  • Těžká poškození jater (tj. Zdokumentovaná těžká cirhóza jater (dítě C) nebo protein faktoru-V <50% a/nebo INR pro protrombinový čas koagulace krve> 1,5)
  • Historie toxické epidermální nekrózy (Ten) a Steven-Johnsona syndromu (SJS)
  • Účast na jiné farmakologické studii, která se zaměřuje na echinocandiny a/nebo anti-infekční aerosolovou terapii nebo jinou anti-pneumocystis léčbu
  • Účast na pokusu s vyšetřovacím produktem, o kterém je známo, že má plicní toxicitu nebo o kterém není známa bezpečnost

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Čtyřnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Část 2 - Randomizovaná studie (skupina 1)
Konvenční systémová antimykotická léčba (systémový ko-trimoxazol nebo systémový anti-pneumocystis záchranné terapie) + aerosoly echinocandinu (50 mg kaspofungin) během jednoho až sedmi dne
Lék: Acetát kaspofungánu 50 mg
Experimentální ošetření bude podáváno jednou denně po dobu až sedmi dnů, přes nebulizační trasu prostředkem k jednorázové vibrační síťové Aeroneb Solo® Nebulizérovi s ventilovou maskou (Galway, Irsko). Před generováním aerosolu bude resuspenze prášku kaspofungin prováděna stejným způsobem než pro IV trasu, do 10,5 ml solného séra. Příprava experimentálního léčiva (opětovné odsouzení) bude nesmírně prováděna v odlišné lékařské kanceláři sestrou, která se nezúčastní zdravotní péče zahrnutých pacientů, ani v jiných částech studie, zaznamenávání údajů nebo hodnocení výsledků. Po rekonstituci se očekává, že suspenze bude limpidní, ani s zápachem ani pěnou. Poté bude jeho správa slepě dokončena klinickým personálem odpovědným za zapsaný pacienta.
Komparátor placeba: Část 2 - Randomizovaná studie (skupina 2)
Kontrolní skupina: (pouze v části 2) Konvenční systémové ošetření proti ořechnutí (systémový ko-trimoxazol nebo systémový anti-pneumocystis záchranný terapie) + aerosoly placeba (0,9% fyziologický roztok v objemu ekvivalentu s experimentální skupinou) během jednoho až sedmi dnů (podle režimu uchovávající z 1) vibrací vibrací)
Lék: Fyziologický fyziologický roztok
Postupy budou přesně stejné než popisované výše uvedené pro experimentální skupinu, ale kaspofungin bude nahrazen během sedmi dnů intervence 10 ml 0,9% solného rozpadajícího se v kontrolní skupině po dobu 15 minut rozpustice (od D-1 do D-7).
Experimentální: Část 1 - Otevřená studie

Otevřená ne-randomizovaná skupina s vzestupným schématem týkajícím se dávky a rytmu podávání po dobu jednoho týdne v závislosti na toleranci a pečlivě monitorována na JIP, aby se zajistilo, že kaspofungin je dobře tolerován inhalovanou cestou a aby poskytoval údaje podporující navrhované schéma podávání pro část 2.

  • První dva pacienti (zahrnuti jeden po druhém) obdrží dva aerosoly (5 mg) během prvního týdne, čtyři dny od sebe na D-1 a D-5 (úroveň 1);
  • Třetí a čtvrtina obdrží dva aerosoly (15 mg) během prvního týdne, čtyři dny od sebe na D-1 a D-5 (úroveň 2);
  • Pátý a šestý obdrží dva aerosoly (50 mg) během prvního týdne, čtyři dny od sebe na D-1 a D-5 (úroveň 3);
  • Sedmý a osmý pacienti obdrží čtyři aerosoly (50 mg) dva dny od sebe během jednoho týdne na D-1, poté D-3, D-5 a D-7 (úroveň 4);
  • Poslední dva pacienti budou mít denní aerosoly během prvního týdne, od D-1 do D-7 (úroveň 5)
Lék: Acetát kaspofungánu 50 mg
Experimentální ošetření bude podáváno jednou denně po dobu až sedmi dnů, přes nebulizační trasu prostředkem k jednorázové vibrační síťové Aeroneb Solo® Nebulizérovi s ventilovou maskou (Galway, Irsko). Před generováním aerosolu bude resuspenze prášku kaspofungin prováděna stejným způsobem než pro IV trasu, do 10,5 ml solného séra. Příprava experimentálního léčiva (opětovné odsouzení) bude nesmírně prováděna v odlišné lékařské kanceláři sestrou, která se nezúčastní zdravotní péče zahrnutých pacientů, ani v jiných částech studie, zaznamenávání údajů nebo hodnocení výsledků. Po rekonstituci se očekává, že suspenze bude limpidní, ani s zápachem ani pěnou. Poté bude jeho správa slepě dokončena klinickým personálem odpovědným za zapsaný pacienta.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Část 1: Bezpečnost inhalovaného kaspofunganu
Časové okno: D-7 (den 7)
  • frekvence nežádoucích účinků
  • závažnost nežádoucích účinků
D-7 (den 7)
Část 2: Podíl živých pacientů a s příznivým klinickým průběhem* v sedmém dni (den-7) po prvním podání.
Časové okno: D7 (den-7)

Kompozitní výsledek definovaný alespoň jednou ze dvou následujících položek přetrvávající ≥ 24 hodin u živých pacientů:

  • Relativní snížení (de-eskalace nebo stažení) respirační pomoci v důsledku klinického zlepšení (v závislosti na počáteční podpoře):

    • Extubace, nebo
    • odstavení neinvazivní ventilační podpory nebo
    • odstavení nosního toku nebo kyslíkové terapie s nízkým průtokem; (NB: Všechna zúčastněná centra implementují jednotné protokoly pro odstavení ventilační pomoci)
  • Výskyt a 50% zvýšení oxygenace (poměr PAO2 / fiO2 vs. nejhorší hodnota pozorovaná po zařazení).
D7 (den-7)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Jednotlivé složky kompozitního primárního výsledku v den 7 (D-7)
Časové okno: D7 (den-7)
  • Úmrtnost na všechny příčiny a úmrtnost na pneumonii

  • Zlepšení respirační funkce:

    • Podíl pacientů živých a relativní redukce (de-eskalace nebo stažení) respirační pomoci (v procentech)
    • Podíl pacientů naživu a s 50% zvýšením okysličení (poměr PAO2 / FiO2 vs. nejhorší hodnota pozorovaná po zařazení) (v procentech)
D7 (den-7)
Bezpečnost nebulizovaného kaspofunganu u pacientů s pneumonií pneumocystis
Časové okno: Den-1 (D-1), D-2, D-3, D-4, D-5, D-6 a D-7
  • Výskyt závažných a nesmírných plicních nežádoucích účinků a nepříznivých účinků v den-1 (D-1), D-2, D-3, D-4, D-5, D-6 a D-7 (s aktivním sledováním procedury nebulizace) a závažným plicním nežádoucím účinkům při propuštění nemocnice, D-28 a D-90
  • Výskyt dalších závažných nežádoucích účinků a nepříznivých účinků v den-1 (D-1), D-2, D-3, D-4, D-5, D-6, D-7, propuštění nemocnice, D-28 a D-90

  • Markery jater a ledvin v den 1 (D-1), D-3, D-7, D-28 a D-90

    • transaminázy (v mezinárodních jednotkách/litr)
    • Glutamát transferáza (v mezinárodních jednotkách/litr)
    • Alkalická fosfatáza (v mezinárodních jednotkách/litru)
    • sérový kreatinin (v mikromolu/litru)
    • močovina (v milimolu/litru)

  • Krvavý počet (stejná data)

    • Kompletní krevní obraz (v GIGA/Litr)
    • Destičky (v GIGA/LITER)

  • Sérové ​​elektrolyty (stejná data)

    • sodík (v mmol/litr)
    • draslík (v Mmol/litr)
    • Chlorid (v MMOL/LITER)
    • Bicarbonáty (v MMOL/LITER)
Den-1 (D-1), D-2, D-3, D-4, D-5, D-6 a D-7
Farmakokinetika nebulizovaného kaspofunganu
Časové okno: 0, 2, 4, 6, 12, 24 hodin plus zbytková koncentrace v den (D-3) a D-7
V krvi při 0, 2, 4, 6, 12, 24 hodinách plus zbytková koncentrace v den-3 (D-3) a D-7 pro pět prvních zahrnovalo pacienty, kteří dostávali kaspofunging, a v tracheo-bronchiálních aspirátech v 4, 6, 24 hodinách, v den-3 (D-3) a D-7 (nebo těsně před extubací), kteří jsou nejprve přijímáni pacienti a jsou přijímající pacienti a jsou přijímací pacienta a jsou nejprve přijímáni a pacienti, kteří jsou přijímáni a jsou přijímací pacienta a jsou přijímající a jsou nejvíce přijímající a jsou nejvíce naživu. Měření koncentrace kaspofunginů (v miligramu/litru) bude na konci studie centrálně prováděna v Tours University Hospital pouze u pacientů, kteří dostávali rozvaděnou kaspofunginu (intervenční skupina), jakmile bude slepý proces zrušen).
0, 2, 4, 6, 12, 24 hodin plus zbytková koncentrace v den (D-3) a D-7
Úmrtnost
Časové okno: den-28 (D-28) a D-90
  • Všechny přívody při propuštění nemocnice, den-28 (D-28) a D-90
  • Pneumocystis pneumonia související s propuštěním nemocnice, den-28 (D-28) a D-90
den-28 (D-28) a D-90
Morbidita
Časové okno: Den-1 (D-1), D-7 a D-21
  • Počet dnů naživu bez jakékoli ventilační / kyslíkové podpory

  • Doba trvání do klinické stability (od začlenění po propuštění nemocnice:

    • Maximální denní teplota ≤ 37,8 ° C
    • Maximální denní tempo srdce ≤ 100 bpm
    • Maximální denní respirační tempo ≤ 24 cpm
    • Minimální denní systolický krevní tlak ≥ 90 mmHg
    • Saturace arteriální oxygenace ≥ 90% nebo PAO2 ≥ 60 mmHg při dýchací místnosti vzduch nebo poměr PAO2/FiO2 ≥ 285 mmHg, bez zvýšení intenzity ventilační podpory
    • normální duševní stav
  • Trvání invazivní ventilační podpory
  • Trvání invazivní a neinvazivní ventilační podpory

  • Doba trvání klinického hojení:

    • Klinická stabilita (srov. výše)
    • 24H Odstavení mechanické respirační podpory v důsledku klinického zlepšení pacienta
  • Doba trvání pobytu v nemocnici (ve dnech)
  • Doba trvání ICU pobytu (ve dnech)
  • Změna skóre hodnocení selhání orgánů (SOFA) související se sepsou (SOFA)
  • Požadavek na druhou linii (záchranu) anti-pneumocystis léčivé terapie (ano nebo ne)
Den-1 (D-1), D-7 a D-21
Plicní a systémové markery infekce plic (pro posouzení plísňové clearance)
Časové okno: Den-1 (D-1), D-3, D-7, D-28 a D-90

  • Vývoj hypoxémie:

    • Alveolární k arteriálnímu kyslíkovému gradientu, poměr arteriálního částečného tlaku v kyslíku a pulzní oxymetrie k frakci inspirovaného kyslíku (v milimetru Hg)

  • Enzym LDH v krvi (v mezinárodních jednotkách/litru)
  • HDG plísňový antigen v krvi (v prasečí / mililiter)
  • RT-qPCR pro p jirovecii nukleové kyseliny v krvi a v tracheálních aspirátech (v počtu amplifikačních cyklů)

  • Dopad na rozmanitost mikroorganismu v respiračních dýchacích cestách a infekcích

    • Sledování exprese specifických genů pro rozlišení reprezentativnosti reprezentativnosti mezi P. jirovecii ASCI a trofickými formami z trachea-bronchiálních aspirátů
    • Identifikace a počítání plísňových kolonií z trachea-bronchiálních aspirátů (v počtu jednotek vytvářejících kolonie (CFU)))
    • Identifikace a počítání bakteriálních kolonií z trachea-bronchiálních aspirátů (v CFU)
  • Genotypizace kmenů P. jirovecii založených na markerech mikrosatelitů a sekvenování genů DHPS/DHFR v respiračních tekutinách
Den-1 (D-1), D-3, D-7, D-28 a D-90

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University Hospital, Tours

Spolupracovníci

Hospices Civils de Lyon
University Hospital, Angers
Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Centre Hospitalier Universitaire Dijon
University Hospital, Montpellier
Hopital Foch
University Hospital, Bordeaux
Poitiers University Hospital
Centre Hospitalier Universitaire de Nice
University Hospital, Limoges
Centre Hospitalier Universitaire de Besancon
University Hospital, Brest
University Hospital, Grenoble
Rennes University Hospital
University Hospital, Lille
Nantes University Hospital
Amiens University Hospital
Henri Mondor University Hospital
Pitié-Salpêtrière Hospital
Hôpital Necker-Enfants Malades
Reims University hospital
Hospital Avicenne
Aerogen
Wako Diagnostics
Tours university
Ohre Pharma
Cape Cod Incorporated

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: Guillaume DESOUBEAUX, Prof, University Hospital of Tours
  • Ředitel studie: Stephan EHRMANN, Prof, University Hospital of Tours
  • Ředitel studie: Adrien LEMAIGNEN, Dr, University Hospital of Tours

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Odhadovaný)

1. června 2025

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. června 2026

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. prosince 2028

Termíny zápisu do studia

První předloženo

18. ledna 2024

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

17. března 2025

První zveřejněno (Aktuální)

25. března 2025

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

25. března 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

17. března 2025

Naposledy ověřeno

1. března 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 2022-DR329-CaspoNEB
  • 2023-508861-34-00 (Ctis)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Všechna výzkumná data lze požadovat

Časový rámec sdílení IPD

Na konci studie (2028)

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

Na vyžádání

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY
  • MÍZA
  • ICF
  • ANALYTIC_CODE
  • CSR

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit