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Casponeb: eficácia e segurança dos aerossóis de caspofungina para o tratamento curativo de pneumonia de pneumocystis (CaspoNEB)

17 de março de 2025 atualizado por: University Hospital, Tours

Ensino clínico clínico de fase I/II de segurança de segurança: eficácia e segurança dos aerossóis de caspofungina para o tratamento curativo da pneumonia de pneumocystis em adjunção da terapia antifúngica sistêmica convencional

Para avaliar a eficácia da administração de aerossóis diários de caspofungina versus placebo por sete dias, em adjunção da terapia antifúngica sistêmica convencional durante o tratamento curativo da pneumonia de pneumocystis, na decisão clínica do final da terapia nebulizada, a fim de apoiar a decisão "Go / No No No", na fase de uma fase, na fase de uma fase de fase.

Visão geral do estudo

Status

Ainda não está recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Pneumocystis jirovecii é um fungo transmissível ao ar que pode induzir pneumonia com função pulmonar gravemente comprometida, especialmente em pacientes imunocomprometidos. Pelo menos 1.000 novos casos de pneumonia de pneumocystis ocorrem a cada ano na França, com aproximadamente 50% dos casos que sofrem de hipoxemia. Cerca de 15% de HIV+ e 50% HIV- requerem ventilação mecânica, e a duração média da hospitalização é de cerca de 30 dias. A taxa média de mortalidade é de ~ 20%aos 3 meses, mais alta para pacientes críticos (30%a 60%).

Até o momento, o cotrimoxazol representa o tratamento anti-pneumocystis padrão-ouro comumente associado a corticosteróides sistêmicos em caso de infecção moderada a grave. No entanto, o tratamento é longo (várias semanas) para obter autorização do fungo, o que pode favorecer sequelas pulmonares como inflamação persistente ou fibrose pós-infecciosa. Além disso, falhas terapêuticas foram relatadas de 9 a 44% dos pacientes. Cinco outros medicamentos têm sido comumente usados ​​como alternativas curativas ao cotrimoxazol contra P. jirovecii: pentamidina, primaquina + clindamicina, dapsona e Atovaquone. Alguns são responsáveis ​​por efeitos colaterais graves, enquanto outros são complexos para administrar ou menos eficientes. Todos exibem interações clinicamente importantes de drogas. Portanto, nesse contexto, é importante testar novos medicamentos e/ou rotas de entrega alternativas para as terapias existentes.

Os medicamentos para equinocandina, incluindo caspofungina, geralmente são administrados diariamente para tratar a candidíase invasiva e aspergilose. Eles têm como alvo a parede celular fúngica, inibindo assim a enzima sintase da glucana β- (1,3) -d. As equinocandinas intravenosas (iv) são geralmente bem toleradas e não são responsáveis ​​pelas principais interações medicamentosas. A caspofungina IV também se comprovou eficaz em modelos animais de infecção por pneumocystis e melhoram significativamente a sobrevivência geral. Dois estudos em humanos mostraram que as taxas de mortalidade hospitalar e de três meses foram semelhantes entre os pacientes que receberam equinocandina IV diária e aqueles que receberam co-trimoxazol isoladamente. Vários relatos de casos também mostraram 47 resultados bem -sucedidos com caspofungina IV, sozinha ou em combinação com o tratamento padrão. Um estudo recente relatou melhor resposta e menor mortalidade hospitalar em pacientes que receberam a combinação de cotrimoxazol + caspofungina IV sem eventos adversos graves. Portanto, as equinocandinas IV agora são recomendadas nas diretrizes terapêuticas européias para pacientes não-HIV como terapia de salvamento (CII-Grade) em associação com co-trimoxazol.

No entanto, o alto peso molecular e o elevado cestam a difusão ideal de caspofungina IV em direção aos alvéolos pulmonares (<5% de concentração plasmática), onde P. jirovecii prospera. A administração através de um aerossol entregue diretamente no pulmão pode contornar essa limitação. A viabilidade técnica da nebulização da equinocandina foi demonstrada in vitro com vários nebulizadores comerciais que forneceram partículas de aerossol com tamanho e pH adequados para garantir a tolerância pulmonar. In vivo, a caspofungina nebulizada, em uma dosagem equivalente à dosagem IV usual, mostrou um excelente perfil de segurança em ratos. It also reduced the fungal burden by -99% and induced elevated and prolonged concentrations of the drug in the lungs (almost 50% of the total amounts of caspofungin initially deposited into the lungs of infected rats were still detectable at 48 hours) - largely above the usual minimal inhibitory concentrations of fungal pathogens -, while caspofungin detection was almost null in other organs and blood.

Portanto, levantamos a hipótese aqui o interesse terapêutico dos aerossóis de caspofungina em adjunção com a terapia antifúngica convencional, como tratamento curativo de primeira linha, para melhorar a recuperação clínica e reduzir a morbidade devido à pneumocistia pneumonia. Como nenhum ensaio clínico foi iniciado em todo o mundo, ainda faltam eficácia humana e dados de segurança da caspofungina nebulizada e serão investigados pela primeira vez neste estudo em pacientes. Assim, organizado em duas partes sucessivas, este ensaio clínico de fase I/II representa um prelúdio obrigatório para essa modalidade de administração original da caspofungina.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

100

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

Locais de estudo

  • França
      • Tours, França, 37000
        • CHU Tours
        • Contato:
        • Contato:
        • Contato:
          • Guillaume DESOUBEAUX, MD PhD
        • Contato:
          • Stephan EHRMANN, MD PhD
        • Contato:
          • Adrien LEMAIGNEN, MD PhD

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

  • Adulto
  • Adulto mais velho

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critérios de inclusão:

  • Masculino e feminino ≥ 18 anos

  • Gerenciamento médico de pneumonia de pneumocystis com base em:

    • Diagnóstico microbiológico de pneumonia de pneumocystis
    • Suporte respiratório (oxigenoterapia ou assistência ventilatória)
    • Terapia sistêmica de co-trimoxazol ou terapia sistêmica de salvamento anti-pneumocystis (mude para outro medicamento anti-pneumocystis é possível, mas deve ser notificado) (iniciado dentro de 48 horas ou menos antes da inscrição)
  • Pessoa afiliada a um sistema de previdência social francesa ou equivalente
  • O consentimento informado por escrito obtido do participante ou, se o paciente não puder dar consentimento do representante (pessoa confiável, membro da família) ou se o atraso na obtenção do consentimento for assumido não é compatível com os requisitos de inscrição, uma aprovação temporária pode ser obtida do investigador. Em todos os casos, o consentimento informado por escrito do paciente deverá ser obtido o mais rápido possível.

Critérios de não inclusão:

  • Pessoas cobertas pelos artigos L1121-5 a L1121-8 do CSP (correspondendo a todas as pessoas protegidas: mulheres grávidas, parto, mães que amamentam, pessoas privadas de sua liberdade por decisão judicial ou administrativa, menores e pessoas sujeitas a uma medida de proteção legal: tutela ou responsabilidade). Teste de gravidez a ser realizado em todas as mulheres de 15 a 45 anos que não tiveram uma ovariectomia.
  • Outras indicações para a administração sistêmica de um medicamento para equinocandina
  • Alergia conhecida a medicamentos para equinocandina
  • Contra -indicação absoluta à terapia de aerossol
  • Co-infecção concomitante no momento do diagnóstico (exceto infecção pelo HIV)
  • Comprometimento do fígado grave (isto é, Cirrose hepática grave documentada (Criança C) ou proteína Factor-V <50% e/ou INR para o tempo de protrombina de coagulação sanguínea> 1,5)
  • História da necrose epidérmica tóxica (dez) e síndrome de Steven-Johnson (SJS)
  • Participação em outro estudo farmacológico que se concentra em equinocandinas e/ou terapia de aerossol anti-infecciosa ou outro tratamento anti-pneumocystis
  • Participação em um estudo com um produto de investigação conhecido por ter toxicidade pulmonar ou da qual a segurança não é conhecida

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Parte 2 - Estudo randomizado (Grupo 1)
Tratamento antifúngico sistêmico convencional (co-trimoxazol sistêmico ou terapia de salvamento anti-pneumocystis de segunda linha sistêmica) + aerossóis de equinocandina (50 mg de caspofungina) durante um a sete dias (de acordo com o regime retido dos resultados da Parte 1 do dia-1 para D-7) usando a malha de vibração (
Medicamento: Acetato de caspofungina 50 mg
O tratamento experimental será administrado uma vez diariamente por até sete dias, através da rota de nebulização pelos meios de uma malha vibratória descartável nebulizador Solo® com a máscara de valva (Galway, Irlanda). Antes de gerar aerossol, a ressuspensão do pó de caspofungina será realizada da mesma maneira que para a rota IV, em 10,5 ml de soro salina. A preparação do medicamento experimental (re-suspensão) será realizado sem escuro em um consultório médico distinto por uma enfermeira, não envolvida na saúde dos pacientes incluídos, nem nas outras partes do estudo, registro de dados ou avaliação de resultados. Uma vez reconstituído, espera -se que a suspensão seja límpida, sem odor nem espuma. Posteriormente, sua administração será preenchida cegamente pela equipe clínica encarregada do paciente inscrito.
Comparador de Placebo: Parte 2 - Estudo randomizado (Grupo 2)
Control group: (in part 2 only) Conventional systemic antifungal treatment (systemic co-trimoxazole or systemic second-line anti-Pneumocystis salvage therapy) + aerosols of placebo (0.9% saline in a volume equivalent to the experimental group) during one to seven days (according to the regimen retained from part 1 results) using vibrating mesh nebulization device
Medicamento: Salinha fisiológica
Os procedimentos serão exatamente os mesmos que os descritos acima para o grupo experimental, mas a caspofungina será substituída durante os sete dias de intervenção em 10 ml de 0,9% de solução salina nebulizada no grupo controle por um processo de nebulização de 15 minutos (de D-1 a D-7).
Experimental: Parte 1 - Estudo aberto

Grupo não randomizado aberto, com esquema ascendente em relação à dose e ritmo de administração durante uma semana, dependendo da tolerância, e monitorado de perto na UTI para garantir que a caspofungina seja bem tolerada através da rota inalada e forneça dados que apoiem o esquema de administração proposto para a Parte 2.

  • Os dois primeiros pacientes (incluídos um por um) receberão dois aerossóis (5 mg) durante a primeira semana, quatro dias de intervalo nos D-1 e D-5 (nível 1);
  • O terceiro e o quarto receberão dois aerossóis (15 mg) durante a primeira semana, com quatro dias de intervalo em D-1 e D-5 (nível 2);
  • O quinto e o sexto receberão dois aerossóis (50 mg) durante a primeira semana, com quatro dias de intervalo em D-1 e D-5 (nível 3);
  • O sétimo e oitavo pacientes receberão quatro aerossóis (50 mg) com dois dias de intervalo durante uma semana, em D-1, depois D-3, D-5 e D-7 (Nível 4);
  • Os dois últimos pacientes terão aerossóis diários durante a primeira semana, de D-1 a D-7 (Nível 5)
Medicamento: Acetato de caspofungina 50 mg
O tratamento experimental será administrado uma vez diariamente por até sete dias, através da rota de nebulização pelos meios de uma malha vibratória descartável nebulizador Solo® com a máscara de valva (Galway, Irlanda). Antes de gerar aerossol, a ressuspensão do pó de caspofungina será realizada da mesma maneira que para a rota IV, em 10,5 ml de soro salina. A preparação do medicamento experimental (re-suspensão) será realizado sem escuro em um consultório médico distinto por uma enfermeira, não envolvida na saúde dos pacientes incluídos, nem nas outras partes do estudo, registro de dados ou avaliação de resultados. Uma vez reconstituído, espera -se que a suspensão seja límpida, sem odor nem espuma. Posteriormente, sua administração será preenchida cegamente pela equipe clínica encarregada do paciente inscrito.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Parte 1: Segurança da caspofungina inalada
Prazo: D-7 (dia-7)
  • Frequência de eventos adversos
  • Gravidade de eventos adversos
D-7 (dia-7)
Parte 2: Proporção de pacientes vivos e com um curso clínico favorável* no sétimo dia (dia-7) após a primeira administração.
Prazo: D7 (dia-7)

Resultado composto definido por pelo menos um dos dois itens seguintes que persistem ≥24 horas em pacientes vivos:

  • Redução relativa (desacalação ou retirada) da assistência respiratória devido à melhoria clínica (dependendo do suporte inicial):

    • extubação, ou
    • desmame de apoio ventilatório não invasivo, ou
    • desmame de oxigenoterapia de alto fluxo de alto fluxo ou baixo fluxo; (NB: Todos os centros participantes implementarão protocolos uniformes para desmame de assistência ventilatória)
  • Ocorrência de um aumento de +50% na oxigenação (razão PAO2 / FIO2 vs. o pior valor observado após a inclusão).
D7 (dia-7)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Componentes individuais do resultado primário composto no dia 7 (D-7)
Prazo: D7 (dia-7)
  • Mortalidade por todas as causas e mortalidade relacionada à pneumonia de pneumocystis

  • Melhoria da função respiratória:

    • Proporção de pacientes vivos e com redução relativa (desacalação ou retirada) de assistência respiratória (em porcentagem)
    • Proporção de pacientes vivos e com um aumento de +50% na oxigenação (proporção PAO2 / FIO2 vs. o pior valor observado após a inclusão) (em porcentagem)
D7 (dia-7)
Segurança da caspofungina nebulizada em pacientes com pneumonia de pneumocystis através de
Prazo: DIA-1 (D-1), D-2, D-3, D-4, D-5, D-6 e D-7
  • Ocorrência de eventos adversos pulmonares graves e não graves e efeitos adversos no dia-1 (D-1), D-2, D-3, D-4, D-5, D-6 e D-7 (com monitoramento ativo do procedimento de nebulização) e eventos adversos pulmonares graves e efeitos adversos no hospital, D-28 e D-90
  • Ocorrência de outros eventos adversos graves e efeitos adversos no dia 1 (D-1), D-2, D-3, D-4, D-5, D-6, D-7, alta hospitalar, D-28 e D-90

  • Marcadores de fígado e rim no dia 1 (D-1), D-3, D-7, D-28 e D-90

    • Transaminases (em unidades/litros internacionais)
    • glutamato transferase (em unidades/litros internacionais)
    • fosfatase alcalina (em unidades/litros internacionais)
    • Creatinina sérica (em micromol/litro)
    • uréia (em milimol/litro)

  • Contagens sanguíneas (mesmas datas)

    • hemograma completo (em giga/litro)
    • plaquetas (em giga/litro)

  • Eletrólitos de soro (mesmas datas)

    • sódio (em mmol/litro)
    • potássio (em mmol/litro)
    • cloreto (em mmol/litro)
    • bicarbonatos (em mmol/litro)
DIA-1 (D-1), D-2, D-3, D-4, D-5, D-6 e D-7
Farmacocinética da caspofungina nebulizada
Prazo: 0, 2, 4, 6, 12, 24 horas, além de concentração residual no dia (D-3) e D-7
in blood at 0, 2, 4, 6, 12, 24 hours, plus residual concentration at day-3 (d-3) and d-7 for the five first included patients receiving caspofungin, and in tracheo-bronchial aspirates at 4, 6, 24 h, at day-3 (d-3) and d-7 (or just before extubation if still alive at time of extubation) for the five first included patients receiving caspofungin and who are intubated. As medições de concentração de caspofungina (em miligrama/litro) serão realizadas centralmente no Hospital Universitário Tours no final do estudo apenas para pacientes que receberam caspofungina nebulizada (grupo de intervenção), uma vez que o processo cego será levantado).
0, 2, 4, 6, 12, 24 horas, além de concentração residual no dia (D-3) e D-7
Mortalidade
Prazo: Dia-28 (D-28) e D-90
  • TODAS as causas na alta hospitalar, dia-28 (D-28) e D-90
  • Pneumocystis Relacionado à pneumonia na alta hospitalar, dia-28 (D-28) e D-90
Dia-28 (D-28) e D-90
Morbidade
Prazo: Dia-1 (D-1), D-7 e D-21
  • Número de dias vivos sem qualquer suporte ventilatório / oxigênio

  • Duração à estabilidade clínica (da inclusão à alta hospitalar:

    • Temperatura diária máxima ≤ 37,8 ° C
    • ritmo cardíaco diário máximo ≤ 100 bpm
    • ritmo respiratório diário máximo ≤ 24 cpm
    • Pressão arterial sistólica mínima diária ≥ 90 mmHg
    • Saturação da oxigenação arterial ≥ 90% ou PAO2 ≥ 60 mmHg enquanto respira o ar da sala ou a proporção PAO2/FIO2 ≥ 285 mmHg, sem aumento da intensidade do suporte ventilatório
    • Estado mental normal
  • Duração do suporte ventilatório invasivo
  • Duração do suporte ventilatório invasivo e não invasivo

  • Duração da cura clínica:

    • Estabilidade clínica (cf. acima)
    • 24H desmame do suporte respiratório mecânico devido à melhora clínica do paciente
  • Duração da internação (em dias)
  • Duração da estadia na UTI (em dias)
  • Mudança na pontuação da falha de órgãos relacionados à sepse (SOFA)
  • Requisito de uma segunda linha (salvamento) anti-pneumocystis terapia curativa (sim ou não)
Dia-1 (D-1), D-7 e D-21
Marcadores pulmonares e sistêmicos da infecção pulmonar (para avaliar a liberação de fungos)
Prazo: DIA-1 (D-1), D-3, D-7, D-28 e D-90

  • Evolução da hipoxemia:

    • Gradiente de oxigênio alveolar-arterial, proporção de pressão parcial arterial no oxigênio e oximetria pulsada e a fração de oxigênio inspirado (em milímetro HG)

  • Enzima LDH no sangue (em unidades/litros internacionais)
  • BDG Fungal Antigen in Blood (em Pigogram / Milliliter)
  • RT-qPCR para ácidos nucleicos de p jirovecii no sangue e em aspirados traqueais (no número de ciclos de amplificação)

  • Impacto na diversidade de microrganismos nas vias aéreas e infecções respiratórias

    • Monitorando a expressão de genes específicos para distinguir a relativa representatividade entre P. jirovecii Asci e formas tróficas de aspirados de traquéia-broquial
    • Identificação e contagem de colônias fúngicas de aspirados de traquéia-bronchial (no número de unidades de formação de colônias (UFC))
    • Identificação e contagem de colônias bacterianas de aspirados de traquéia-bronchial (na CFU)
  • Genotipagem de cepas de P. jirovecii com base nos marcadores microssatélites e no sequenciamento de genes DHPS/DHFR em fluidos respiratórios
DIA-1 (D-1), D-3, D-7, D-28 e D-90

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University Hospital, Tours

Colaboradores

Hospices Civils de Lyon
University Hospital, Angers
Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Centre Hospitalier Universitaire Dijon
University Hospital, Montpellier
Hopital Foch
University Hospital, Bordeaux
Poitiers University Hospital
Centre Hospitalier Universitaire de Nice
University Hospital, Limoges
Centre Hospitalier Universitaire de Besancon
University Hospital, Brest
University Hospital, Grenoble
Rennes University Hospital
University Hospital, Lille
Nantes University Hospital
Amiens University Hospital
Henri Mondor University Hospital
Pitié-Salpêtrière Hospital
Hôpital Necker-Enfants Malades
Reims University hospital
Hospital Avicenne
Aerogen
Wako Diagnostics
Tours university
Ohre Pharma
Cape Cod Incorporated

Investigadores

  • Diretor de estudo: Guillaume DESOUBEAUX, Prof, University Hospital of Tours
  • Diretor de estudo: Stephan EHRMANN, Prof, University Hospital of Tours
  • Diretor de estudo: Adrien LEMAIGNEN, Dr, University Hospital of Tours

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Estimado)

1 de junho de 2025

Conclusão Primária (Estimado)

1 de junho de 2026

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de dezembro de 2028

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

18 de janeiro de 2024

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

17 de março de 2025

Primeira postagem (Real)

25 de março de 2025

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

25 de março de 2025

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

17 de março de 2025

Última verificação

1 de março de 2025

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 2022-DR329-CaspoNEB
  • 2023-508861-34-00 (Ctis)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

Todos os dados de pesquisa podem ser solicitados

Prazo de Compartilhamento de IPD

No final do estudo (2028)

Critérios de acesso de compartilhamento IPD

A pedido

Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD

  • PROTOCOLO DE ESTUDO
  • SEIVA
  • CIF
  • ANALYTIC_CODE
  • CSR

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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