Údržba zanzalintinibu s etoposidem po HDCT v GCT

Kritéria pro zařazení:

Fáze I:

1. Histologický nebo sérologický důkaz nevyléčitelného, ​​refrakterního nebo relapsovaného metastatického nádoru zárodečných buněk, včetně seminomu, neseminomu a žen s ovariálními GCT.

2. Museli být obdrženi počáteční kombinované chemoterapii na bázi cisplatiny a prokázali progresi po alespoň jednom záchodovém režimu pro pokročilé novorozence zárodečných buněk a nyní považovány za nevyléčitelné standardními terapiemi, včetně další chemoterapie nebo chirurgického zákroku.

   2.1. „Selhání“ předchozí terapie je definováno jako: 2.1.1.A> 25% zvýšení produktů kolmých průměrů měřitelných nádorových hmot během předchozí terapie, které nelze k chirurgické resekci přístupné.

   2.1.2.

   Poznámka: U pacientů s klinicky rostoucím teratomem (normální klesající markery nádoru a radiografickým nebo klinickým progresí) by se měli zvážit pro chirurgický zákrok.

3. Subjekty s relapsovaným primárním mediastinálním neseminomatóznímu nádoru zárodečných buněk (PMNSGCT) nebo pozdní relaps (> 2 roky), které nejsou přístupné resekci, jsou způsobilé, pokud obdržely chemoterapii založenou na platině v první linii a jsou považovány za nedotatelné pro chirurgickou resekci.

Fáze II:

1. Histologický nebo sérologický důkaz neposílajícího GCT
2. Relapsované onemocnění po kombinované chemoterapii založené na cisplatině založené na první linii
3. Dokončené ošetření záchranné síly HDCT a PBSCT pro 2 tandemové cykly na institucionální pokyny
4. HDCT musel být použit jako počáteční režim záchranné chemoterapie (2. linie terapie) 4.1. Poznámka: 1 nebo 2 cykly standardních režimů před HDCT jsou přijatelné (režimy včetně VEIP [Vinblastine+ifosfamid+cisplatin] nebo tip [paclitaxel+ifosfamid+cisplatin] nebo PVB [cisplatin+vinblastin+bleomycin]
5. Normální nebo klesající nádorové markery (AFP a HCG) v době screeningu podle uvážení léčby lékaře. Pacienti musí být považováni za onemocnění bez onemocnění bez známého aktivního zbytkového GCT.
6. Poslední dávka HDCT musí být ≤ 16 týdnů od registrace studie
7. Způsobilé jsou ženy s nádory ovariálních zárodečných buněk

Pro všechny pacienty:

1. Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro zveřejnění osobních zdravotních informací.
2. Schopné porozumět a dodržovat požadavky protokolu.
3. Věk ≥ 18 let v době souhlasu.
4. Výkonnost ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) do 28 dnů od registrace studie
5. Nežádoucí účinky z předchozí terapie se zotavily na CTCAE v5.0 stupeň ≤ 2 v době registrace, pokud nejsou AE (S) klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné terapii (např. Fyziologická náhrada kortikosteroidu).

6. Přiměřené laboratorní hodnoty získané do 14 dnů před registrací pro terapii protokolu a jak je definováno níže:

   6.1. Hemoglobin ≥ 9g/dl 6,2. WBC ≥ 2500/µL 6,3. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3 6,4. Počet destiček ≥ 100 000/mm3 6,5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s výjimkou pacientů s dokumentovaným Gilbertovým syndromem (≤ 3 x ULN) 6,6. Alanine aminotransferáza (ALT), aspartát aminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x Uln; U pacientů s jaterními metastázami ALT a AST ≤ 5 x Uln. U subjektů s zdokumentovanou kostní metastáza ALP ≤ 5 x Uln. 6.7. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl 6,8. (Pt)/INR nebo částečný tromboplastinový čas (PTT) test ≤ 1,5 x horní hranice normálního a aktivovaného částečného tromboplastinového času (APTT) ≤ 1,2 x horní hranice normálního (ULN). 6.9. Vypočítaná clearance kreatininu

   ≥ 50 ml/min (≥ 0,67 ml/s) za použití rovnice Cockcroft Gault. 6.10. Poměr proteinu k kreatininu moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatininu.

7. Sexuálně aktivní úrodné subjekty a jejich partneři musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce (definované v dodatku II) v průběhu studie a pro následující trvání po poslední dávce léčby (podle toho, co je později). Je vyžadována další antikoncepční metoda, jako je metoda bariéry (např. Kondom). Kromě toho musí muži souhlasit s tím, že nebudou darovat spermie a ženy musí souhlasit s tím, že za účelem reprodukce během stejného období nedaří vejce (OVA, oocyt).

   1. Během 186 dní po poslední dávce zanzalintinibu pro ženy s plodným potenciálem (WOCBP) nebo 96 dní po poslední dávce Zanzalintinibu pro muže,
   2. Během 180 dnů pro ženy s plodným potenciálem (WOCBP) nebo 120 dní po poslední dávce etoposidu pro muže
8. Při screeningu nesmí být těhotné ženské subjekty s plodným potenciálem. Subjekty jsou považovány za potenciál pro plod a budou potřebovat negativní těhotenský test, pokud nebude splněna jedno z následujících kritérií: trvalá sterilizace (hysterektomie, oboustranná salpingtomie nebo bilaterální oophorektomie) nebo zdokumentovaná postmenovarská příčina v nepřítomnosti jiné biologické příčiny nebo fyzikálního stavu. Kromě toho musí mít ženy <55 let věku, aby se potvrdila menopauza).

Poznámka: Dokumentace může zahrnovat přezkoumání lékařských záznamů, lékařského vyšetření nebo rozhovoru pro lékařskou historii zaměstnanci studie.

Kritéria pro vyloučení:

Fáze I:

1. Pacienti, kteří nedostali větší nebo rovni 1 režimům léčby zachránit nebo mají další potenciálně léčebné léčebné možnosti.

Fáze II:

1. Relapsovaný čistý seminom
2. Rostoucí nádorové markery (AFP a HCG) v době screeningu podle uvážení ošetření lékaře
3. Pacienti, kteří dokončili 2. cyklus HDCT (čas od poslední dávky HDCT)> 16 týdnů

Pro všechny pacienty:

1. Předchozí léčba zanzalintinibem
2. Přijetí jakéhokoli typu cytotoxické inhibitoru kinázy s malými molekulami, biologické, vyšetřovací nebo jiné systémové protirakovinové terapie (včetně vyšetřovací) do 2 týdnů před první dávkou studie.
3. Radiační terapie pro kostní metastázy do 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy do 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé.
4. Předchozí přecitlivělost na etoposid, která se nezotavila s podpůrnou péčí
5. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud není adekvátně léčeno radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Způsobilé subjekty musí být neurologicky asymptomatické a bez léčby kortikosteroidů v době zápisu. Je povolena základna lézí lebky bez definitivního důkazu duralu nebo mozkové parenchymální postižení.

6. Současná antikoagulace perorálním antikoagulancí (např. Warfarin, přímé inhibitory trombinu) a inhibitory destiček (např. Klopidogrel). Poznámka: Subjekty musí před první dávkou studijní léčby přerušit perorální antikoagulanty do 3 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.

   Povolené antikoagulanty jsou následující:

   1. Profylaktické použití aspirinu s nízkou dávkou pro ochranu proti kardiodu (podle místních použitelných pokynů) a nízkodávkových heparinů s nízkou dávkou molekulových hmotnosti (LMWH).
   2. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s inhibitory přímého faktoru XA rivaroxaban, edoxaban nebo apixaban u subjektů bez známých mozkových metastáz, které jsou na stabilní dávce antikoagulance po dobu nejméně 1 týdne před první dávkou studijního léčby bez klinicky významných hemorragických komplikací.
7. Předchozí aktivní malignita není povolena, s výjimkou adekvátně léčených rakoviny kůže nebo spinocelulárních buněk, in situ děložního čípku, prsu nebo rakoviny prostaty, povrchové rakoviny močového měchýře, Gleason <stupeň 7 a ≤ T2N0M0 prostaty, nebo jiná rakovina, pro kterou je subjekt bez onemocnění po dobu nejméně tří let.
8. Historie psychiatrické nemoci nebo sociálních situací, které by omezily dodržování požadavků na studium.

9. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné nemoci, včetně, ale nejen, následující podmínky:

   9.1. Nestabilní nebo zhoršující se kardiovaskulární poruchy: 9.1.1. Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, třída 2 nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, nová nástup angina, vážné srdeční arytmie (např. Flutter ventrikulárního, komorová fibrilace, torsades de pointes), nestabilní nebo zhoršující kardiovaskulární poruchy.

   9.1.2. Nekontrolovaná hypertenze definována jako trvalý krevní tlak (BP)> 140 mm Hg systolického nebo> 90 mm Hg diastolického navzdory optimální antihypertenzivní léčbě.

   9.1.3. Mnoho (včetně přechodného ischemického útoku [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická událost nebo tromboembolická událost (např. Hluboká žilní trombóza, plicní embolie) do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

   9.2. Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo předchozí klinicky významné žilní příhody do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Subjekty s diagnózou DVT do 6 měsíců jsou povoleny, jsou -li asymptomatický a stabilní při screeningu a jsou na stabilní dávce antikoagulance po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu. Poznámka: Subjekty, které nevyžadují předchozí antikoagulační terapii, mohou být způsobilé, ale musí být diskutovány a schváleny hlavním vyšetřovatelem.

   9.3. Poruchy gastrointestinálního (GI) včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěly: 9.3.1. Nádory napadající GI-trakt z externího vnitřnosti 9.3.2. Aktivní peptické onemocnění vředů, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida nebo akutní pankreatitida 9.3.3. Akutní obstrukce střeva, zásuvky žaludku nebo pankreatického nebo biliárního kanálu do 6 měsíců před první dávkou, pokud není příčina obstrukce definitivně zvládnuta a subjekt je asymptomatický 9.3.4. Abdominální píštěle, gastrointestinální perforace, obstrukce střev nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před první dávkou. Poznámka: Úplné hojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.

   9.3.5. Známé varixy žaludku nebo jícnu 9.3.6. Ascites, pleurální výpotek nebo perikardiální tekutina vyžadující drenáž za poslední 4 týdny.

10. Klinicky významná hemiturie, hemateméza nebo hemoptysis> 0,5 lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. Plicní krvácení) do 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
11. Symptomatická kavitační plicní léze (y) nebo známý projev endotracheálního nebo endobourního onemocnění (povolené asymptomatické nebo vyzařované léze).
12. Léze napadající nebo zabalit jakékoli hlavní krevní cévy včetně, ale nejen, dolního vena cava, plicní tepny nebo aorty. Poznámka: Subjekty s prodloužením intravaskulárního nádoru (např. Trombus nádoru v renální žíle nebo dolním V. cava) mohou být způsobilé po schválení hlavního vyšetřovatele.

13. Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast na studii.

    13.1. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. POZNÁMKA: Jsou povolena profylaktická antimikrobiální léčba (antibiotika, antimykotická, antivirová).

    13.2. Známá infekce akutní nebo chronickou hepatitidou B nebo C, známým virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromem imunodeficience (AIDS), s výjimkou subjektů splňujících všechna následující criteria: (1) při stabilní anti-retrovirové terapii; (2) počet CD4+ T buněk ≥ 200/ul; a (3) nezjistitelnou virovou zátěž. Poznámka: Testování HIV bude provedeno při screeningu, pokud a jak vyžaduje místní regulace. Poznámka: Aby byli způsobilí, účastníci užívající inhibitory CYP (např. Zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) nebo induktory CYP3 (Efavirenz) se musí změnit na jiný režim bez těchto léků 7 dní před zahájením studijní léčby. Anti-retrovirové terapie (ART) musely být přijato po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou. Poznámka: Počty CD4+ T buněk a virová zátěž je sledována na standard péče místním poskytovatelem zdravotní péče.

    13.3. Vážná neléčivá rána/vřed/zlomenina kosti. POZNÁMKA: Nevyhovující rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny kožními lézemi spojenými s nádorem.

    13.4. Syndrom malabsorpce 13.5. Farmakologicky nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza. 13.6. Mírné až těžké poškození jater (dítě-pugh B nebo C). 13.7. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu. 13.8. Historie pevného orgánu nebo alogenní transplantace kmenových buněk.

14. Hlavní chirurgie (jak je definována v dodatku B; např. Chirurgie GI, odstranění nebo biopsie metastáz mozku) do 8 týdnů před první dávkou po léčbě. Předchozí laparaskopické operace (tj. Nefrektomie) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Drobná chirurgie (např. Jednoduchá excize, extrakce zubů) do 5 dnů před první dávkou studijní léčby. Před první dávkou studijní léčby musí mít subjekty úplné hojení ran z velké chirurgie nebo menší chirurgické zákroky. Subjekty s klinicky relevantními komplikacemi z předchozího chirurgického zákroku nejsou způsobilé. Poznámka: Čerstvé biopsie nádorů by měly být prováděny nejméně 5 dní před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozích chirurgických zákroků, včetně biopsií, nejsou způsobilé.
15. Korigovaný QT interval vypočítal vzorec Fridericia (QTCF)> 480 ms na elektrokardiogram (EKG) do 14 dnů před první dávkou studijního ošetření Poznámka: Pokud jediný EKG ukazuje QTCF s absolutní hodnotou pro Absolutní hodnotu pro qtcf, musí být proveden při přibližně 3 minutách, které budou provést přibližně 3 minuty, které budou provést přibližně 3 minuty, které mají být použity, musí být použity při přibližně 3 minutách. Způsobilost.
16. Těhotné nebo kojící ženy.
17. Neschopnost polykat tablety nebo požití suspenze orálně nebo nasogastrickou (NG) nebo gastrostomií (PEG).
18. Dříve identifikovala alergii nebo přecitlivělost na složky formulací léčby studie.
19. Předchozí historie myokarditidy.
20. Jakékoli komplementární léky (např. Bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky), které se zacházejí se studovaným onemocněním do 2 týdnů před první dávkou po studijní léčbě.
21. Jiné podmínky, které by podle názoru vyšetřovatele ohrozily bezpečnost pacienta nebo schopnosti pacienta dokončit studii.