Utrzymanie zanzalintinib z etopozydem po HDCT w GCT

Kryteria włączenia:

Faza I:

1. Histologiczne lub serologiczne dowody nieuleczalnego, opornego lub nawrotowego nowotworu komórek zarodkowych, w tym seminoma, nieememinoma i kobiet z GCT jajnika.

2. Musiał otrzymać początkową chemioterapię opartą na cisplatynie i zademonstrować progresję po co najmniej jednym schemacie ratunkowym dla zaawansowanego nowotworu komórek zarodkowych i obecnie uważany za nieuleczalny w przypadku standardowych terapii, w tym dalszej chemioterapii lub operacji.

   2.1. „Niepowodzenie” wcześniejszej terapii definiuje się jako: 2.1.1.A> 25% Wzrost produktów prostopadłych średnich masy guza podczas wcześniejszej terapii, które nie są podatne na resekcję chirurgiczną.

   2.1.2. Obecność nowych guzów, które nie podlegają resekcji chirurgicznej 2.1.3. Wzrost AFP lub beta-HCG (wymagane są dwa oddzielne oznaczenia co najmniej tydzień w odstępie, jeśli rosnące markery nowotworowe są jedynym dowodem niepowodzenia).

   UWAGA: Pacjenci z klinicznie rosnącym potworami (normalne malejące markery nowotworowe i progresja radiograficzna lub kliniczna) należy wziąć pod uwagę w celu operacji.

3. Badani z nawrotowym pierwotnym nie-seminomatycznym guzem komórek zarodkowych (PMNSGCT) lub późnym nawrotem (> 2 lata) nie podatne na resekcję kwalifikują się, jeśli otrzymali chemioterapię na bazie platyny pierwszej linii i są uznawane za nieobowiązane do resekcji chirurgicznej.

Faza II:

1. Histologiczne lub serologiczne dowody nie-seminomatycznego GCT
2. Nawrotowa choroba po chemioterapii skojarzonej na bazie cisplatyny pierwszego rzutu
3. Ukończone leczenie ratunkowe HDCT i PBSCT dla 2 cykli tandemowych na wytyczne instytucjonalne
4. HDCT musiał być stosowany jako początkowy schemat chemioterapii ratunkowej (terapia 2. linii) 4.1. Uwaga: 1 lub 2 cykli standardowych schematów kursu przed HDCT są dopuszczalne (schematy, w tym VEIP [vinblastyna+ifosfamid+cisplatyna] lub końcówka [paklitaksel+ifosfamid+cisplatyna] lub pvb [cisplatyna+vinblastyna+bleomycyna]
5. Normalne lub malejące markery nowotworowe (AFP i HCG) w momencie badania przesiewowego na uznanie lekarza leczenia. Pacjenci muszą być uważani za wolnych od choroby bez znanego aktywnego resztkowego GCT.
6. Ostatnia dawka HDCT musi wynosić ≤ 16 tygodni od rejestracji badań
7. Kwalifikują się kobiety z guzami jajników zarodkowych

Dla wszystkich pacjentów:

1. Pisemna świadoma zgoda i upoważnienie HIPAA do ujawnienia osobistych informacji zdrowotnych.
2. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań dotyczących protokołu.
3. Wiek ≥ 18 lat w momencie zgody.
4. Wschodnia kooperacyjna grupa onkologii (ECOG) Status wydajności 0-2 w ciągu 28 dni od rejestracji badania
5. Zdarzenia niepożądane z wcześniejszej terapii odzyskane do klasy CTCAE V5.0 ≤ 2 w momencie rejestracji, chyba że AE (AE ( -y) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego (np. Fizjologiczna zastąpienie kortykosteroidów).

6. Odpowiednie wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 14 dni przed rejestracją terapii protokołu i zgodnie z definicją poniżej:

   6.1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl 6.2. WBC ≥ 2500/µl 6.3. Liczba bezwzględna neutrofili ≥ 1500/mm3 6.4. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 6,5. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x łokopia, z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta (≤ 3 x ULN) 6.6. Aminotransferaza alaniny (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤3 x ULN; W przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby, ALT i AST ≤ 5 X ULN. Dla pacjentów z udokumentowaną przerzuty do kości ALP ≤ 5 x ULN. 6.7. Albumina surowicy ≥ 2,8 g/dl 6.8. (PT)/INR lub częściowy czas tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 x górna granica normalnego i aktywowanego częściowego czasu tromboplastyny ​​(APTT) ≤ 1,2 x górna granica normalnego (ULN). 6.9. Obliczony klirens kreatyniny

   ≥ 50 ml/min (≥ 0,67 ml/s) przy użyciu równania Gault Cockcroft. 6.10. Stosunek białka moczu do kreatyniny (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatynina.

7. Aktywnie płodni pacjenci i ich partnerzy muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (zdefiniowanej w załączniku II) w trakcie badania i przez następujące czas trwania po ostatniej dawce leczenia (w zależności od tego, w zależności od tego, co jest później). Wymagana jest dodatkowa metoda antykoncepcyjna, taka jak metoda barierowa (np. Prezerwata). Ponadto mężczyźni muszą zgodzić się, aby nie przekazywać nasienia, a kobiety muszą zgodzić się na nie przekazywanie jaj (OVA, oocyt) w celu rozmnażania się w tych samych okresach.

   1. przez 186 dni po ostatniej dawce zanzalintinibu dla kobiet o potencjale dzieci (WOCBP) lub przez 96 dni po ostatniej dawce Zanzalintinib dla mężczyzn,
   2. Przez 180 dni dla kobiet o potencjale dziecięcej (WOCBP) lub 120 dni po ostatniej dawce etopozydu dla mężczyzn
8. Samice osób o potencjale dzieci nie mogą być w ciąży podczas badań przesiewowych. Kobiety są uważane za potencjału porodu i będą potrzebować negatywnego testu ciążowego, chyba że spełnione jest jedno z następujących kryteriów: stała sterylizacja (histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronna jajnik) lub udokumentowana status po menopauzie (zdefiniowany jako 12 miesięcy amenorrenu u kobiety> 45 lat w przypadku braku biologicznego lub fizjologicznego. Ponadto kobiety <55 lat w wieku muszą mieć hormon stymulujący pęcherzyki w surowicy [FSH] poziom> 40 miu/ml, aby potwierdzić menopauzę).

UWAGA: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badanie lekarskie lub wywiad z historią medyczną przez personel miejsca w badaniu.

Kryteria wykluczenia:

Faza I:

1. Pacjenci, którzy nie otrzymali większej lub równej 1 schematom leczenia ratunkowego lub mają dalsze potencjalnie lecznicze opcje leczenia.

Faza II:

1. Nawrotnie czysty seminoma
2. Rosnące markery nowotworowe (AFP i HCG) w momencie badania przesiewowego według uznania lekarza leczenia
3. Pacjenci, którzy ukończyli 2. cykl HDCT (czas od ostatniej dawki HDCT)> 16 tygodnie temu

Dla wszystkich pacjentów:

1. Wcześniejsze leczenie Zanzalintinib
2. Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, inhibitora kinazy małej cząsteczki, biologicznego, badawczego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym badań) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia.
3. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, każda inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badania. Leczenie ogólnoustrojowe radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badania. Osoby z klinicznie istotnymi ciągłymi powikłaniami z wcześniejszej radioterapii nie są kwalifikowalni.
4. Wcześniejsza nadwrażliwość na etopozyd, który nie powrócił do opieki wspierającej
5. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, chyba że odpowiednio leczona radioterapią i/lub operacją (w tym radiochirurgią) i stabilną przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leczenia. Uwaga: Kwalifikujący się osoby muszą być neurologicznie bezobjawowe i bez leczenia kortykosteroidami w momencie rejestracji. Dozwolone są podstawa zmian czaszki bez ostatecznych dowodów na zaangażowanie miąższowe lub mózg.

6. Współczesne leki przeciwzakrzepowe z doustnymi przeciwzakrzepulantami (np. Warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny) i inhibitory płytek krwi (np. Klopidogrel). Uwaga: Badani musieli przerwać doustne antykoagulanty w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badania, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, co jest dłuższe.

   Dozwolone antykoagulanty są następujące:

   1. Profilaktyczne stosowanie niskiej dawki aspiryny do ochrony sercowo-chronionej (na lokalne obowiązujące wytyczne) i heparyny niskiej masy cząsteczkowej (LMWH).
   2. Dawki terapeutyczne LMWH lub przeciwzakrzepowe z bezpośrednimi inhibitorami czynnika XA Rivaroxaban, edoksaban lub apiksabanu u osób bez znanych przerzutów mózgu, które są na stabilnej dawce regułości przeciwzakrzepowej przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia badawczego bez klinicznie istotnego hemorrhagicznego komplikacji przeciwzakrzepowych.
7. Wcześniejsze czynne nowotwory złośliwe nie jest dozwolone, z wyjątkiem odpowiedniego leczonego raka komórek podstawowych lub płaskonabłonkowych, raka szyjki macicy, piersi lub prostaty, powierzchownego raka pęcherza, Gleason <stopień 7 i ≤ t2n0m0 raka prostaty lub inny rak, dla którego badany był wolny od choroby przez co najmniej trzy lata.
8. Historia chorób psychiatrycznych lub sytuacji społecznych, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami do nauki.

9. Podmiot ma niekontrolowane, znaczące choroby międzykresowe lub niedawne, w tym między innymi następujące warunki:

   9.1. Niestabilne lub pogarszające się zaburzenia sercowo -naczyniowe: 9.1.1. Zorganizująca niewydolność serca New York Heart Association klasy 3 lub 4, klasa 2 lub wyższa, niestabilna dławica piersiowa, nowa dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca (np., Trzepotanie komorowe, migotanie komorowe, Torsades de Pointes), niestabilne lub pogarszające się zaburzenia sercowo -naczyniowe.

   9.1.2. Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako trwałe ciśnienie krwi (BP)> 140 mm Hg skurczowe lub rozkurczowe> 90 mm pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.

   9.1.3. Udar mózgu (w tym przejściowy atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenie niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo -zatorowe (np. Zakrzepica głębokiego żylnego, zatorowość płuc) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia badanego.

   9.2. Zstraszanie płucne (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub wcześniejsze klinicznie istotne zdarzenia żylne w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leczenia. UWAGA: Osobnicy z rozpoznaniem DVT w ciągu 6 miesięcy są dozwolone, jeśli bezobjawowe i stabilne podczas badań przesiewowych i są na stabilnej dawce antykoagulantu przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leczenia bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych wynikających z przepisów przeciwzakrzepowych. Uwaga: Badani, którzy nie wymagają wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej, mogą być kwalifikowalne, ale muszą być omówione i zatwierdzone przez głównego badacza.

   9.3. Zaburzenia żołądkowo -jelitowe (GI), w tym obawy związane z wysokim ryzykiem perforacji lub tworzenia się przetoki: 9.3.1. Nowotwory inwazyjne w kierunku GI z zewnętrznych wnętrzności 9.3.2. Aktywna choroba wrzodowa, zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie żółciowe, objawowe zapalenie żółciowe lub zapalenie wyrostka robaczkowego lub ostre zapalenie trzustki 9.3.3. Ostra niedrożność jelit, gniazdka żołądka lub przewodu trzustki lub żółci w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, chyba że przyczyna niedrożności jest definitywnie zarządzana, a podmiot bezobjawowy jest bezobjawowy 9.3.4. Przetoka brzusza, perforacja żołądkowo-jelitowa, niedrożność jelit lub ropień śródbrzusza w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką. Uwaga: Całkowite gojenie ropnia w jamie brzusznej należy potwierdzić przed pierwszą dawką leczenia badanego.

   9.3.5. Znane żylaki żołądka lub przełyku 9.3.6. Współłuszczki, wysięk opłucnowy lub płyn osierdziowy wymagający drenażu w ciągu ostatnich 4 tygodni.

10. Klinicznie istotne krwiomocz, hematemezza lub krwiopochłanianie> 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub innej historii znacznego krwawienia (np. Krwotok płuc) w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia.
11. Objawowe kawitające zmiany płucne lub znany objawy choroby endotrocheal lub choroby endobronochialne (dozwolone zmiany bezobjawowe lub promieniowane).
12. Zmiany inwazyjne lub otaczające jakiekolwiek główne naczynia krwionośne, w tym między innymi, dolną żyłą główną, tętnica płucną lub aorta. UWAGA: Badani z przedłużeniem guza wewnątrznaczyniowego (np. Zakrzep guza w żyłach nerkowych lub dolnej V. cava) mogą być kwalifikowalni po zatwierdzeniu głównego badacza.

13. Inne klinicznie istotne zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczne uczestnictwo w badaniu.

    13.1. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. UWAGA: Dozwolone są profilaktyczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe (antybiotyki, przeciwdziałanie, przeciwwirusowe).

    13.2. Znane zakażenie ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS) związanych z chorobą, z wyjątkiem osób spełniających wszystkie następujące kryteria: (1) w sprawie stabilnej terapii przeciwretrowirusowej; (2) liczba komórek T CD4+ ≥ 200/µl; oraz (3) niewykrywalne obciążenie wirusowe. Uwaga: Testy HIV będą wykonywane podczas badań przesiewowych, jeśli i zgodnie z wymogami lokalnej regulacji. Uwaga: Aby być kwalifikowalni, uczestnicy przyjmujący inhibitory CYP (np. Zidovudyna, rytonawir, kobicistat, didanozyna) lub induktory CYP3 (Efawirenz) muszą zmienić się na inny schemat, nie uwzględniając tych leków 7 dni 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Terapie przeciwretrowirusowe (ART) musiały być odbierane przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką. Uwaga: Liczba komórek T CD4+ i obciążenie wirusowe są monitorowane na standard opieki przez lokalnego dostawcę opieki zdrowotnej.

    13.3. Poważne złamanie rany/wrzód/wrzód/kości. Uwaga: rany lub wrzody nie docierające są dozwolone, jeśli z powodu zmian skóry związanych z nowotworami.

    13.4. Zespół MALABSORPITION 13.5. Farmakologicznie nieskompensowany/objawowy niedoczynność tarczycy. 13.6. Umiarkowane do ciężkiego zaburzenia wątroby (Child-Pugh B lub C). 13.7. Wymaganie hemodializy lub dializy otrzewnej. 13.8. Historia przeszczepu narządów stałego lub allogenicznego komórek macierzystych.

14. Główna operacja (zgodnie z definicją w załączniku B; np. Operacja GI, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia. Wcześniejsze operacje laparascopowe (tj. Nefrektomia) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badań. Drobna operacja (np. Proste wycięcie, ekstrakcja zębów) w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką badania. Przed pierwszą dawką badanego leczenia osób musi mieć całkowitą gojenie się po poważnej operacji lub niewielkiej operacji. Osoby z klinicznie istotnymi ciągłymi powikłaniami z wcześniejszej operacji nie są uprawnieni. Uwaga: Biopsje świeżego guza należy wykonać co najmniej 5 dni przed pierwszą dawką badania. Osoby z klinicznie istotnymi ciągłymi powikłaniami z wcześniejszych zabiegów chirurgicznych, w tym biopsji, nie są kwalifikowalni.
15. Skorygowany odstęp QT obliczony przez formułę Fridericia (QTCF)> 480 ms na elektrokardiogram (ECG) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia Uwaga: Jeśli pojedynczy EKG wykazuje QTCF o wartości bezwzględnej> 500 ms, dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut muszą zostać wykonane w ciągu 30 minut po początkowej ECG, a średnia z tych trzech konserwatorów będzie używana dla QTC dla QTCF, będą używane przez QTC. uprawnienia.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące.
17. Niezdolność do przełknięcia tabletek lub spożywania zawiesiny doustnie lub przez rurkę nosowo -nośnikową (NG) lub gastrostomii (PEG).
18. Wcześniej zidentyfikowano alergię lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczenia.
19. Wcześniejsza historia zapalenia mięśnia sercowego.
20. Wszelkie uzupełniające się leki (np. Suplementy ziołowe lub tradycyjne chińskie leki) w celu leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia.
21. Inne warunki, które zdaniem badacza zagroziłyby bezpieczeństwu pacjenta lub zdolności pacjenta do ukończenia badania.