Vedlikehold Zanzalintinib med etoposid etter HDCT i GCT

Inkluderingskriterier:

Fase I:

1. Histologiske eller serologiske bevis på uhelbredelig, ildfast eller tilbakefall av metastatisk kimcelletumor, inkludert seminom, ikke-seminom og kvinner med GCT-er i eggstokkene.

2. Må ha fått innledende cisplatinbasert kombinasjon cellegift og demonstrert progresjon etter minst ett bergingsregime for avansert kimcelle neoplasma og nå ansett som uhelbredelig med standardbehandlinger, inkludert ytterligere cellegift eller kirurgi.

   2.1. "Svikt" av tidligere terapi er definert som: 2.1.1.a> 25% økning i produktene fra de vinkelrette diametrene til målbare tumormasser under tidligere terapi som ikke er tilgjengelige for kirurgisk reseksjon.

   2.1.

   Merk: Pasienter med klinisk voksende teratom (normal synkende tumormarkører og radiografisk eller klinisk progresjon) bør vurderes for kirurgi.

3. Personer med tilbakefallte primær mediastinal ikke-seminomatøs kimcelletumor (PMNSGCT) eller sen tilbakefall (> 2 år) som ikke er tilgjengelige for reseksjon er kvalifisert hvis de har mottatt første linje platinabasert cellegift og anses ikke som mottagelig til kirurgisk reseksjon.

Fase II:

1. Histologisk eller serologisk bevis på ikke-seminomatøs GCT
2. Tilbaketrukket sykdom etter førstelinje cisplatinbasert kombinasjon cellegift
3. Fullført bergingsbehandling med HDCT og PBSCT for 2 tandemsykluser per institusjonelle retningslinjer
4. HDCT må ha blitt brukt som det innledende bergingskjemoterapiregimet (2. linjeterapi) 4.1. Merk: 1 eller 2 sykluser med standard kursregimer før HDCT er akseptable (regimer inkludert VEIP [Vinblastine+ifosfamid+cisplatin] eller spiss [Paclitaxel+ifosfamid+cisplatin] eller PVB [cisplatin+vinblastin+bleomykin]
5. Normale eller synkende tumormarkører (AFP og HCG) på screeningstidspunktet per skjønn av behandling av lege. Pasienter må betraktes som sykdomsfrie uten kjent aktiv gjenværende GCT.
6. Siste dose HDCT må være ≤ 16 uker fra studiegistrering
7. Kvinner med eggstokkcellesvulster er kvalifiserte

For alle pasienter:

1. Skriftlig informert samtykke og HIPAA -autorisasjon for utgivelse av personlig helseinformasjon.
2. I stand til å forstå og overholde protokollkravene.
3. Alder ≥ 18 år på samtykke.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0-2 innen 28 dager etter studieregistrering
5. Bivirkninger fra tidligere terapi utvunnet til CTCAE V5.0 -klasse ≤ 2 ved registreringstidspunktet med mindre AE (er) er klinisk ubetydelig og/eller stabil på støttende terapi (f.eks. Fysiologisk erstatning av kortikosteroid).

6. Tilstrekkelige laboratorieverdier oppnådd innen 14 dager før registrering for protokollbehandling og som definert nedenfor:

   6.1. Hemoglobin ≥ 9g/dl 6.2. WBC ≥ 2500/μL 6.3. Absolutt neutrofiltelling ≥ 1500/mm3 6.4. Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 6,5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN unntatt pasienter med dokumentert Gilberts syndrom (≤ 3 x ULN) 6.6. Alanin aminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤3 x uln; For pasienter med levermetastaser, ALT og AST ≤ 5 x uln. For personer med dokumentert benmetastase alp ≤ 5 x uln. 6.7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl 6,8. (PT)/INR eller delvis tromboplastin tid (PTT) test ≤ 1,5 x øvre grense for normal og aktivert delvis tromboplastin tid (APTT) ≤ 1,2 x øvre grense for normal (ULN). 6.9. Beregnet kreatinin -clearance

   ≥ 50 ml/min (≥ 0,67 ml/sek) ved bruk av Cockcroft Gault -ligningen. 6.10. Urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin.

7. Seksuelt aktive fruktbare forsøkspersoner og deres partnere må gå med på å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (definert i vedlegg II) i løpet av studien og for følgende varigheter etter den siste behandlingsdosen (avhengig av hva som er senere). En ekstra prevensjonsmetode, for eksempel en barriere -metode (f.eks. Kondom), er nødvendig. I tillegg må menn være enige om å ikke donere sæd, og kvinner må være enige om å ikke donere egg (OVA, oocyt) med det formål å reproduksjon i løpet av de samme periodene.

   1. Gjennom 186 dager etter den siste dosen med zanzalintinib for kvinner med fertilpotensial (WOCBP) eller gjennom 96 dager etter den siste dosen Zanzalintinib for menn,
   2. Gjennom 180 dager for kvinner med fertilpotensial (WOCBP) eller gjennom 120 dager etter den siste dosen av etoposid for menn
8. Kvinnelige forsøkspersoner med fertilpotensial må ikke være gravid ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være av fertilpotensial, og vil trenge en negativ graviditetstest, med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi, eller bilateral oophorektomi) eller dokumentert etter en kvinne ( Årsaker. I tillegg må kvinner <55 år av alder ha et serumfollikkelstimulerende hormon [FSH] -nivå> 40 MIU/ml for å bekrefte overgangsalderen).

MERKNAD: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av medisinske poster, medisinsk undersøkelse eller medisinsk historieintervju av personalet for studierettstedet.

Eksklusjonskriterier:

Fase I:

1. Pasienter som ikke har fått større enn eller lik 1 bergingsbehandlingsregimer eller har ytterligere potensielt kurative behandlingsalternativer.

Fase II:

1. Tilbaketrukket ren seminom
2. Stigende tumormarkører (AFP og HCG) ved screening per skjønn av å behandle lege
3. Pasienter som fullførte 2. syklus av HDCT (tid siden siste dose HDCT)> for 16 uker siden

For alle pasienter:

1. Tidligere behandling med zanzalintinib
2. Mottak av alle typer cytotoksiske, små molekylkinaseinhibitor, biologisk, undersøkende eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelses) innen 2 uker før første dose studiebehandling.
3. Strålebehandling for benmetastase i løpet av 2 uker, all annen strålebehandling innen 4 uker før første dose med studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider i løpet av 6 uker før første dose av studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
4. Tidligere overfølsomhet for etoposid som ikke ble frisk med støttende omsorg
5. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre det er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert radiokirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose studiebehandling. Merk: Kvalifiserte personer må være nevrologisk asymptomatisk og uten kortikosteroidbehandling på påmeldingstidspunktet. Base av hodeskalllesjoner uten definitive bevis på parencymal involvering av dural eller hjerne er tillatt.

6. Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. Warfarin, direkte trombinhemmere) og blodplateinhibitorer (f.eks. CLOPIDOGREL). Merk: Personer må ha avviklet orale antikoagulantia i løpet av 3 dager eller 5 halveringstid før første dose studiebehandling, avhengig av hva som er lengre.

   Tillatte antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk bruk av lavdose-aspirin for kardio-beskyttelse (per lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH).
   2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor XA -hemmere Rivaroxaban, Edoxaban eller Apixaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før første dose studiebehandling uten klinisk signifikant hemragic Complications from Ant Anto Week dose.
7. Tidligere aktiv malignitet er ikke tillatt, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, livmorhals-, bryst- eller prostatakreft eller prostatakreft, overfladisk blærekreft, Gleason <grad 7 og ≤ T2N0M0 prostatakreft, eller annen kreft som motivet har vært sykdomsfri i minst tre år.
8. Historie med psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som vil begrense overholdelsen av studiekravene.

9. Emnet har ukontrollert, betydelig interstrøm eller nyere sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende forhold:

   9.1. Ustabile eller forverrede kardiovaskulære lidelser: 9.1.1. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, klasse 2 eller høyere, ustabil angina pectoris, ny begynnelse angina, alvorlige hjertearytmier (f.eks. Ventrikulær fladder, ventrikkelflimmer, torder de poeng), ustabil eller forringende kardiovaskulære lidelser.

   9.1.2. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP)> 140 mm Hg systolisk eller> 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

   9.1.3. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA]), hjerteinfarkt (MI), eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolsk hendelse (f.eks. Dyp venøs trombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

   9.2. Lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikante venøse hendelser innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen. Merk: Personer med en diagnose av DVT innen 6 måneder er tillatt hvis asymptomatisk og stabil ved screening og er på en stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før første dose studiebehandling uten klinisk signifikant hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet. Merk: Fag som ikke trenger tidligere antikoagulasjonsbehandling kan være kvalifisert, men må diskuteres og godkjennes av hovedetterforskeren.

   9.3. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er assosiert med en høy risiko for perforering eller fisteldannelse: 9.3.1. Svulster som invaderer GI-TRACT fra ekstern Viscera 9.3.2. Aktiv magesår, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, eller akutt pankreatitt 9.3.3. Akutt hindring av tarmen, gastrisk utløp eller pankreas- eller gallekanal innen 6 måneder før den første dosen med mindre hindring er definitivt styrt og emnet er asymptomatisk 9.3.4. Abdominal fistel, perforering av gastrointestinal, tarmhindring eller intra-abdominal abscess innen 6 måneder før første dose. Merk: Fullstendig helbredelse av en intra-abdominal abscess må bekreftes før første dose studiebehandling.

   9.3.5. Kjente gastriske eller spiserørte variser 9.3.6. Ascites, pleural effusjon eller perikardiell væske som krever drenering de siste 4 ukene.

10. Klinisk signifikant hematuri, hematemesis eller hemoptyse på> 0,5 ts (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. Lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.
11. Symptomatiske kaviterende lungelesjon (er) eller kjent endotrakeal eller endobronkial sykdom manifestasjon (asymptomatiske eller utstrålte lesjoner tillatt).
12. Lesjoner som invaderer eller omslutter store blodkar inkludert, men ikke begrenset til, underordnet vena cava, lungearterie eller aorta. MERKNAD: Personer med intravaskulær tumorforlengelse (f.eks. Tumortrombus i nyrevene eller underordnet V. cava) kan være kvalifisert etter godkjenning av hovedetterforsker.

13. Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

    13.1. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Merk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykotisk, antiviral) er tillatt.

    13.2. Kjent infeksjon med akutt eller kronisk hepatitt B eller C, kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsvikt syndrom (AIDS) -relatert sykdom bortsett fra personer som oppfyller alle følgende kriterier: (1) på stabil antiretroviral terapi; (2) CD4+ T -celletall ≥ 200/ul; og (3) en uoppdagelig viral belastning. Merk: HIV -testing vil bli utført ved screening hvis og som kreves av lokal regulering. Merk: For å være kvalifiserte, tar deltakere som tar CYP -hemmere (f.eks. Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) eller CYP3 -indusere (Efavirenz) til et annet regime, inkludert disse medisinene 7 dager før initiering av studiebehandlingen. Anti-retrovirale terapier (ART) må ha blitt mottatt i minst 4 uker før den første dosen. Merk: CD4+ T -celletall, og viral belastning overvåkes per standard for omsorg av den lokale helsepersonell.

    13.3. Alvorlig ikke-helbredende sår/magesår/beinbrudd. Merk: Ikke-helbredende sår eller magesår er tillatt hvis på grunn av tumorassosierte hudlesjoner.

    13.4. Malabsorpsjonssyndrom 13.5. Farmakologisk ukompensert/symptomatisk hypotyreose. 13.6. Moderat til alvorlig svekkelse av lever (barn-Pugh B eller C). 13.7. Krav til hemodialyse eller peritoneal dialyse. 13.8. Historie med solid organ eller allogen stamcelletransplantasjon.

14. Hovedoperasjoner (som definert i vedlegg B; f.eks. GI -kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose studiebehandling. Tidligere laparascopiske operasjoner (dvs. nefrektomi) innen 4 uker før første dose med studiebehandling. Mindre kirurgi (f.eks. Enkel eksisjon, tannekstraksjon) innen 5 dager før første dose med studiebehandling. Personer må ha fullstendig sårheling fra større kirurgi eller mindre kirurgi før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgi er ikke kvalifiserte. Merk: Ferske tumorbiopsier skal utføres minst 5 dager før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgiske inngrep, inkludert biopsier, er ikke kvalifiserte.
15. Korrigert QT -intervall beregnet av Fridericia Formula (QTCF)> 480 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandling Merk: Hvis en enkelt EKG viser en QTCF med en absolutt verdi> 500 MS, vil to EKG -er i gjennomsnittet av 3 minutter være i gjennomsnittet til å være i gjennomsnittet av dette som er en absolutt verdi. kvalifisering.
16. Gravide eller ammende kvinner.
17. Manglende evne til å svelge tabletter eller innta en suspensjon enten oralt eller ved et nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) rør.
18. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet for komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
19. Tidligere historie om myokarditt.
20. Eventuelle komplementære medisiner (f.eks. Uraltilskudd eller tradisjonelle kinesiske medisiner) for å behandle sykdommen som ble undersøkt i løpet av 2 uker før første dose studiebehandling.
21. Andre forhold, som etter etterforskerens mening ville kompromittere pasientens eller pasientens evne til å fullføre studien.