Manutenção zanzalintinib com etoposídeo após HDCT no GCT

Critérios de inclusão:

Fase I:

1. Evidências histológicas ou sorológicas de tumor de células germinativas metastáticas incuráveis, refratárias ou recidivadas, incluindo seminoma, não-seminoma e mulheres com GCTs ovariano.

2. Deve ter recebido quimioterapia combinada inicial baseada em cisplatina e demonstrada progressão após pelo menos um regime de salvamento para neoplasia avançada de células germinativas e agora considerado incurável com terapias padrão, incluindo quimioterapia ou cirurgia adicional.

   2.1. A "falha" da terapia anterior é definida como: 2.1.1.a> aumento de 25% nos produtos dos diâmetros perpendiculares de massas tumorais mensuráveis ​​durante a terapia anterior que não são passíveis de ressecção cirúrgica.

   2.1.2.

   Nota: Pacientes com teratoma clinicamente em crescimento (marcadores tumorais em declínio normal e progressão radiográfica ou clínica) devem ser considerados para a cirurgia.

3. Indivíduos com tumor de células germinativas não-seminomatosas recaídas (PMNSGCT) ou recaída tardia (> 2 anos) não é passível de ressecção são elegíveis se receberam a quimioterapia à base de platina de primeira linha e não forem considerados a ressecção cirúrgica.

Fase II:

1. Evidência histológica ou sorológica de GCT não-seminomatosa
2. Doença recidivada após quimioterapia combinada à base de cisplatina de primeira linha
3. Tratamento de recuperação concluído com HDCT e PBSCT para 2 ciclos em tandem por diretrizes institucionais
4. O HDCT deve ter sido usado como o regime de quimioterapia de salvamento inicial (terapia da 2ª linha) 4.1. Nota: 1 ou 2 ciclos de regimes de curso padrão antes do HDCT são aceitáveis ​​(regimes incluindo VEIP [vinblastina+ifosfamida+cisplatina] ou ponta [paclitaxel+ifosfamida+cisplatina] ou pvb [cisplatina+vinblastina+bleomicina]
5. Marcadores tumorais normais ou decrescentes (AFP e HCG) no momento da triagem por discrição do tratamento do médico. Os pacientes precisam ser considerados livres de doenças sem GCT residual ativo conhecido.
6. A última dose de HDCT deve ser ≤ 16 semanas após o registro do estudo
7. Mulheres com tumores de células germinativas ovarianas são elegíveis

Para todos os pacientes:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações de saúde pessoal.
2. Capaz de entender e cumprir os requisitos de protocolo.
3. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
4. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho de 0-2 dentro de 28 dias após o registro do estudo
5. Eventos adversos da terapia anterior recuperados para CTCAE v5.0 grau ≤ 2 no momento do registro, a menos que os EA (s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​em terapia de suporte (por exemplo, substituição fisiológica do corticosteróide).

6. Valores laboratoriais adequados obtidos dentro de 14 dias antes do registro para terapia com protocolo e conforme definido abaixo:

   6.1. Hemoglobina ≥ 9g/dl 6,2. WBC ≥ 2500/µl 6,3. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm3 6.4. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 6,5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, exceto pacientes com síndrome de Gilbert documentada (≤ 3 x uln) 6.6. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤3 x ULN; Para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤ 5 x ULN. Para indivíduos com metástase óssea documentada ALP ≤ 5 x ULN. 6.7. Albumina sérica ≥ 2,8g/dl 6,8. (Pt)/INR ou teste parcial da tromboplastina (PTT) ≤ 1,5 x Limite superior do tempo de tromboplastina parcial normal e ativada (APTT) ≤ 1,2 x Limite superior do normal (ULN). 6.9. Captura de creatinina calculada

   ≥ 50 ml/min (≥ 0,67 ml/s) usando a equação de Cockcroft Gault. 6.10. Razão da proteína-criatinina da urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinina.

7. Assuntos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar o método de contracepção altamente eficaz (definido no Apêndice II) durante o curso do estudo e para as seguintes durações após a última dose de tratamento (o que for posterior). É necessário um método contraceptivo adicional, como um método de barreira (por exemplo, preservativo). Além disso, os homens devem concordar em não doar esperma e as mulheres devem concordar em não doar ovos (óvulos, oócitos) com o objetivo de reprodução durante esses mesmos períodos.

   1. Através de 186 dias após a última dose de Zanzalintinib para mulheres de potencial de gravidez (WOCBP) ou por 96 dias após a última dose de Zanzalintinib para homens,
   2. Através de 180 dias para mulheres de potencial de gravidez (WOCBP) ou 120 dias após a última dose de etoposídeo para homens
8. Os indivíduos do potencial de gravidez não devem estar grávidas na triagem. Os indivíduos femininos são considerados de potencial de gravidez e precisarão de um teste negativo de gravidez, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente (histerectomia, salpingectomia bilateral ou oophorectomia bilateral) ou pós-menopusal documentada (status de repete de macereia em uma mulher> ​​45 anos de mulher em uma mulher> ​​45 anos-a mulher. Além disso, as fêmeas <55 anos de idade devem ter um hormônio do folículo sérico estimulante do nível [FSH]> 40 mIU/ml para confirmar a menopausa).

Nota: A documentação pode incluir a revisão de registros médicos, exame médico ou entrevista de história médica pela equipe do local do estudo.

Critérios de exclusão:

Fase I:

1. Pacientes que não receberam maior ou igual a 1 regimes de tratamento de resgate ou apresentam outras opções de tratamento potencialmente curativas.

Fase II:

1. Seminoma puro recidivado
2. Rising Tumor Markers (AFP e HCG) no momento da triagem por discrição do tratamento do médico
3. Pacientes que completaram o 2º ciclo de HDCT (tempo desde a última dose de HDCT)> 16 semanas atrás

Para todos os pacientes:

1. Tratamento prévio com Zanzalintinib
2. Recebimento de qualquer tipo de inibidor citotóxico, pequena da molécula quinase, terapia anticâncer sistêmica (incluindo investigação) dentro de duas semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Terapia de radiação para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os indivíduos com complicações contínuos clinicamente relevantes da terapia de radiação prévia não são elegíveis.
4. Hipersensibilidade prévia ao etoposídeo que não se recuperou com cuidados de apoio
5. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que seja tratado adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Nota: Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteróides no momento da inscrição. Base de lesões do crânio sem evidência definitiva de envolvimento dural ou do parenquimato cerebral.

6. Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, inibidores de trombina direta) e inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). NOTA: Os sujeitos devem ter interrompido os anticoagulantes orais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo.

   Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

   1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para proteção cardio-proteção (por diretrizes aplicáveis ​​locais) e heparinas de baixo peso de baixo dose (LMWH).
   2. Doses terapêuticas de LMWH ou anticoagulação com inibidores de fator direto XA Rivaroxaban, edoxaban ou apixaban em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável das complicações anticoagulantes da primeira dose de tratamento de estudo sem complicações clinicamente significativas da anticogânica.
7. A malignidade ativa prévia não é permitida, exceto por câncer de células basais ou de células escamosas de células escamosas, câncer de cervical, mama ou próstata in situ, câncer de bexiga superficial, Gleason <grau 7 e ≤ T2N0M0 cânceres de próstata ou outro câncer para o sujeito livre de doenças por menos de três anos.
8. História de doenças psiquiátricas ou situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos de estudo.

9. O sujeito tem uma doença não controlada, significativa intercurrent ou recente, incluindo, entre outros, as seguintes condições:

   9.1. Distúrbios cardiovasculares instáveis ​​ou deteriorados: 9.1.1. Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association Classe 3 ou 4, Classe 2 ou superior, angina de peito instável, nova angina de início, arritmias cardíacas graves (por exemplo, vibração ventricular, fibrilação ventricular, torsades de dentes), distúrbios cardiovasculares instáveis ​​ou deteriorados.

   9.1.2. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada (PA)> 140 mm Hg sistólico ou> 90 mm Hg diastólico, apesar do tratamento ideal anti -hipertensivo.

   9.1.3. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [TIA]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   9.2. Embolia pulmonar (PE) ou trombose venosa profunda (TVP) ou eventos venosos clinicamente significativos anteriores dentro de 3 meses antes da primeira dose de tratamento de estudo. Nota: São permitidos indivíduos com diagnóstico de TVP em 6 meses se assintomáticos e estáveis ​​na triagem e estão em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose de tratamento de estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação. NOTA: Os indivíduos que não precisam de terapia anticoagulação prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo investigador principal.

   9.3. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístula: 9.3.1. Os tumores que invadiam o GI-TRATE de vísceras externas 9.3.2. Doença da úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite ou pancreatite aguda 9.3.3. Obstrução aguda do intestino, saída gástrica ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses antes da primeira dose, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente gerenciada e o sujeito seja assintomático 9.3.4. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   9.3.5. Varizes gástricas ou esôfago conhecidas 9.3.6. Ascites, derrame pleural ou líquido pericárdico que requerem drenagem nas últimas 4 semanas.

10. Hematúria clinicamente significativa, hematemesia ou hemoptise de> 0,5 colher de chá (2,5 mL) de sangue vermelho, ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.
11. Lesão pulmonar sintomática cavitadora (s) manifestação de doenças endotraqueais ou endobrônquicas conhecidas (lesões assintomáticas ou irradiadas permitidas).
12. Lesões que invadiam ou envolvem os principais vasos sanguíneos, incluindo, entre outros, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta. Nota: Os indivíduos com extensão intravascular do tumor (por exemplo, trombo tumoral na veia renal ou V. cava inferior) podem ser elegíveis após a aprovação do investigador principal.

13. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura do estudo.

    13.1. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico. Nota: São permitidos tratamentos antimicrobianos profiláticos (antibióticos, antimicótico, antiviral).

    13.2. Infecção conhecida por hepatite B ou C aguda ou crônica, vírus da imunodeficiência humana conhecida (HIV) ou doenças relacionadas à síndrome da imunodeficiência (AIDS), exceto os sujeitos que atendem a todos os seguintes critérios: (1) sobre terapia anti-retroviral estável; (2) contagem de células T CD4+ ≥ 200/µl; e (3) uma carga viral indetectável. NOTA: O teste de HIV será realizado na triagem se e conforme exigido pelo regulamento local. NOTA: Para serem elegíveis, os participantes que tomam inibidores do CYP (por exemplo, zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) ou indutores do CYP3 (Efavirenz) devem mudar para um regime diferente que não inclua esses medicamentos 7 dias antes do início do tratamento de estudo. As terapias anti-retrovirais (ART) devem ter sido recebidas por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose. Nota: a contagem de células T CD4+ e a carga viral são monitoradas por padrão de atendimento pelo profissional de saúde local.

    13.3. Fratura grave não curativa de ferida/úlcera/osso. Nota: Feridas ou úlceras não cicatrizadas são permitidas se devido a lesões cutâneas associadas ao tumor.

    13.4. Síndrome de má absorção 13.5. Hipotireoidismo farmacologicamente não compensado/sintomático. 13.6. Deficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C). 13.7. Requisito para hemodiálise ou diálise peritoneal. 13.8. História de órgão sólido ou transplante de células -tronco alogênicas.

14. Cirurgia importante (conforme definido no Apêndice B; por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástases cerebrais) dentro de 8 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Cirurgias laparascópicas anteriores (ou seja, nefrectomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Cirurgia menor (por exemplo, excisão simples, extração dentária) dentro de 5 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa de feridas de cirurgia importante ou cirurgia menor antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os indivíduos com complicações contínuos clinicamente relevantes da cirurgia anterior não são elegíveis. Nota: As biópsias tumorais frescas devem ser realizadas pelo menos 5 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os indivíduos com complicações contínuos clinicamente relevantes de procedimentos cirúrgicos anteriores, incluindo biópsias, não são elegíveis.
15. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (qtcf)> 480 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo, se um único ECG mostrar um QTCF com um valor absoluto> 500 ms, o ECG adicional em que os 3 min de 3 minuto são executados em 30 minutos depois de 500 ms, os intervalos adicionais de três min de 3 minutos de 3 minuto depois de 3 minuto, com o QTCF, com o valor de 3 qTcf, com um valor de 3 minuto, com o QTCF, com um valor que é usado em um eCG adicional, e os intervalos de três min de 3 minuto são executados em 30 minutos após a inicialização de 30 ms. elegibilidade.
16. Fêmeas grávidas ou lactantes.
17. Incapacidade de engolir comprimidos ou ingerir uma suspensão oralmente ou por um tubo nasogástrico (ng) ou gastrostomia (PEG).
18. Alergia ou hipersensibilidade anteriormente identificada aos componentes das formulações de tratamento do estudo.
19. História prévia da miocardite.
20. Quaisquer medicamentos complementares (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar a doença em estudo dentro de duas semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.
21. Outras condições, que, na opinião do investigador, comprometeriam a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de concluir o estudo.