Vedligeholdelse zanzalintinib med etoposid efter HDCT i GCT

Inkluderingskriterier:

Fase I:

1. Histologisk eller serologisk bevis for uhelbredelig, ildfast eller tilbagefaldt metastatisk kimcelletumor, herunder seminom, ikke-seminom og kvinder med æggestokkens GCT'er.

2. Skal have modtaget indledende cisplatin-baseret kombinationskemoterapi og demonstreret progression efter mindst et redningsregime for avanceret kimcelle-neoplasma og nu betragtes som uhelbredelig med standardterapier, herunder yderligere kemoterapi eller kirurgi.

   2.1. "Svigt" af forudgående terapi defineres som: 2.1.1.a> 25% stigning i produkterne fra de vinkelrette diametre af målbare tumormasser under forudgående terapi, som ikke er tilgængelige for kirurgisk resektion.

   2.1.2. Tilstedeværelsen af ​​nye tumorer, der ikke er tilgængelige for kirurgisk resektion 2.1.3. En stigning i AFP eller beta-HCG (to separate bestemmelser, der er påkrævet mindst en uges mellemrum, hvis stigende tumormarkører er det eneste bevis på fiasko).

   Bemærk: Patienter med klinisk voksende teratom (normale faldende tumormarkører og radiografisk eller klinisk progression) bør overvejes til operation.

3. Personer med tilbagefaldt primær mediastinal ikke-seminomatøs kimcelletumor (PMNSGCT) eller sen tilbagefald (> 2 år), der ikke er tilgængelige for resektion, er berettigede, hvis de har modtaget den første linjeplatinbaserede kemoterapi og anses for ikke at være tilgængelige for kirurgisk resektion.

Fase II:

1. Histologisk eller serologisk bevis for ikke-seminomatøs GCT
2. Tilbagefaldt sygdom efter førstelinje cisplatin-baseret kombination kemoterapi
3. Fuldført redningsbehandling med HDCT og PBSCT for 2 tandemcyklusser pr. Institutionelle retningslinjer
4. HDCT skal have været brugt som den indledende rednings kemoterapiregime (2. linjeterapi) 4.1. Bemærk: 1 eller 2 cyklusser af standardkurseregimer inden HDCT er acceptable (regimer inklusive VEIP [vinblastin+ifosfamid+cisplatin] eller tip [paclitaxel+ifosfamid+cisplatin] eller pvb [cisplatin+vinblastine+bleomycin]
5. Normale eller faldende tumormarkører (AFP og HCG) på tidspunktet for screening pr. Skønsbeføjelse af behandling af læge. Patienter skal betragtes som sygdomsfri uden kendt aktiv resterende GCT.
6. Sidste dosis HDCT skal være ≤ 16 uger fra studieregistrering
7. Kvinder med æggestokkens kimcelletumorer er berettigede

For alle patienter:

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA -tilladelse til frigivelse af personlig sundhedsoplysninger.
2. I stand til at forstå og overholde protokollens krav.
3. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0-2 inden for 28 dage efter studieregistrering
5. Bivirkninger fra forudgående terapi, der blev genvundet til CTCAE V5.0 -klasse ≤ 2 på registreringstidspunktet, medmindre AE (er) er klinisk ubetydelige og/eller stabile på understøttende terapi (f.eks. Fysiologisk udskiftning af kortikosteroid).

6. Tilstrækkelige laboratorieværdier opnået inden for 14 dage før registrering til protokolbehandling og som defineret nedenfor:

   6.1. Hemoglobin ≥ 9G/DL 6.2. WBC ≥ 2500/µl 6,3. Absolut neutrofiltælling ≥ 1500/mm3 6.4. Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 6,5. Total Bilirubin ≤ 1,5 x ULN undtagen patienter med dokumenteret Gilberts syndrom (≤ 3 x Uln) 6,6. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk phosphatase (ALP) ≤3 x uln; For patienter med levermetastaser, ALT og AST ≤ 5 X Uln. For forsøgspersoner med dokumenteret knoglemetastase ALP ≤ 5 x Uln. 6.7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl 6,8. (PT)/INR eller delvis thromboplastin -tid (PTT) -test ≤ 1,5 x øvre grænse for normal og aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤ 1,2 x øvre grænse for normal (ULN). 6.9. Beregnet kreatinin -clearance

   ≥ 50 ml/min (≥ 0,67 ml/sek) ved anvendelse af Cockcroft Gault -ligningen. 6.10. URIN-protein-til-creatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin.

7. Seksuelt aktive frugtbare emner og deres partnere skal blive enige om at bruge meget effektiv metode til prævention (defineret i tillæg II) i løbet af undersøgelsen og for følgende varigheder efter den sidste dosis af behandlingen (alt efter hvad der er senere). En yderligere præventionsmetode, såsom en barriere -metode (f.eks. Kondom), er påkrævet. Derudover skal mænd blive enige om ikke at donere sæd, og kvinder skal blive enige om ikke at donere æg (OVA, oocyt) med henblik på reproduktion i disse samme perioder.

   1. Gennem 186 dage efter den sidste dosis af Zanzalintinib for kvinder i fødedygtige potentiale (WOCBP) eller gennem 96 dage efter den sidste dosis Zanzalintinib for mænd,
   2. Gennem 180 dage for kvinder med fødedygtige potentiale (WOCBP) eller gennem 120 dage efter den sidste dosis af etoposid for mænd
8. Kvindelige forsøgspersoner med fødedygtige potentiale må ikke være gravid ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være af fødedygtige potentiale og har brug for en negativ graviditetstest, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders ammenorrhea i en kvinde> 45 år-af-af-af-af-fravær i de anden biologiske forårsager. Derudover skal hunner <55 år i alderen have et serumsækksstimulerende hormon [FSH] niveau> 40 miu/ml for at bekræfte overgangsalderen).

Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af medicinske poster, medicinsk undersøgelse eller medicinsk historieinterview af Studie Site -personale.

Ekskluderingskriterier:

Fase I:

1. patienter, der ikke har modtaget større end eller lig med 1 redningsbehandlingsregimer eller har yderligere potentielt helbredende behandlingsmuligheder.

Fase II:

1. Tilsvarende rent seminom
2. Stigende tumormarkører (AFP og HCG) på tidspunktet for screening efter skønsbeføjelse
3. Patienter, der afsluttede 2. cyklus af HDCT (tid siden sidste dosis af HDCT)> for 16 uger siden

For alle patienter:

1. Forudgående behandling med zanzalintinib
2. Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, lille molekyle kinaseinhibitor, biologisk, undersøgelses- eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelser) inden for 2 uger før den første dosis af studiebehandling.
3. Strålebehandling for knoglemetastase inden for 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling. Personer med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke berettigede.
4. Tidligere overfølsomhed over for etoposid, som ikke kom sig med understøttende pleje
5. Kendte hjernemetastaser eller kranial epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive radiokirurgi) og stabil i mindst 4 uger før den første dosis af studiebehandling. Bemærk: Kvalificerede personer skal være neurologisk asymptomatisk og uden kortikosteroidbehandling på tilmeldingstidspunktet. Base af kranierelæsioner uden definitivt bevis for dural eller hjerneparenchymal involvering er tilladt.

6. Samtidig antikoagulation med orale antikoagulantia (f.eks. Warfarin, direkte thrombininhibitorer) og blodpladeinhibitorer (f.eks. Clopidogrel). Bemærk: Personer skal have afbrudt orale antikoagulantia inden for 3 dage eller 5 halveringstider inden den første dosis af studiebehandling, alt efter hvad der er længere.

   Tilladt antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk anvendelse af lavdosis aspirin til cardio-beskyttelse (pr. Lokale relevante retningslinjer) og lavdosis lavmolekylvægt hepariner (LMWH).
   2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulation med direkte faktor XA -hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban i personer uden kendte hjernemetastaser, der er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før først dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoaguleringsregimen.
7. Tidligere aktiv malignitet er ikke tilladt bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle eller pladecelleskindekræft, in situ cervikal, bryst eller prostatacancer, overfladisk blærekræft, Gleason <grad 7 og ≤ T2N0M0 prostatacancer eller anden kræft, som emnet har været sygdomsfrit i mindst tre år.
8. Historie om psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelsen af ​​undersøgelseskravene.

9. Emnet er ukontrolleret, betydelig intercurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende betingelser:

   9.1. Ustabil eller forværret hjerte -kar -lidelser: 9.1.1. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association Klasse 3 eller 4, klasse 2 eller højere, ustabil angina pectoris, ny debut angina, alvorlige hjertearytmier (f.eks. Ventrikulære fladder, ventrikulær fibrillering, torsades de peger), ustabile eller forringende hjerte -kar -disordister.

   9.1.2. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP)> 140 mm Hg systolisk eller> 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling.

   9.1.3. Slag (inklusive kortvarigt iskæmisk angreb [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk begivenhed eller tromboembolisk begivenhed (f.eks. Dyb venøs trombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før den første dosis af studiebehandling.

   9.2. Pulmonal emboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikante venøse begivenheder inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Personer med en diagnose af DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis asymptomatisk og stabil ved screening og er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før den første dosis af studiebehandling uden klinisk signifikante hæmorrhagiske komplikationer fra antikoagulationsregimen. Bemærk: Personer, der ikke har brug for tidligere antikoagulationsterapi, kan være berettiget, men skal diskuteres og godkendes af den vigtigste efterforsker.

   9.3. Gastrointestinal (GI) lidelser inklusive dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse: 9.3.1. Tumorer, der invaderer GI-trakten fra ekstern viscera 9.3.2. Aktiv mavesårssygdom, inflammatorisk tarmsygdom, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmbetændelse eller akut pancreatitis 9.3.3. Akut hindring af tarmen, gastrisk udløb eller bugspytkirtel eller galdekanal inden for 6 måneder før den første dosis, medmindre årsagen til hindring er definitivt håndteret, og subjektet er asymptomatisk 9.3.4. Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruktion eller intra-abdominal abscess inden for 6 måneder før den første dosis. Bemærk: Komplet heling af en intra-abdominal abscess skal bekræftes inden den første dosis af studiebehandling.

   9.3.5. Kendte gastriske eller esophageal varices 9.3.6. Ascites, pleural effusion eller perikardial væske, der kræver dræning i de sidste 4 uger.

10. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse af> 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med signifikant blødning (f.eks. Lungeblødning) inden for 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Symptomatisk kaviterende lungelæsion (er) eller kendte endotracheal eller endobronchial sygdom manifestation (asymptomatiske eller udstrålede læsioner tilladt).
12. Læsioner, der invaderer eller omslutter eventuelle større blodkar, inklusive, men ikke begrænset til, inferior vena cava, lungearterie eller aorta. Bemærk: Emner med intravaskulær tumorforlængelse (f.eks. Tumortrombus i nyrevene eller inferior V. cava) kan være berettiget efter hovedundersøgelsesgodkendelse.

13. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke deltagelse i sikker undersøgelse.

    13.1. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Bemærk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykotisk, antiviral) er tilladt.

    13.2. Kendt infektion med akut eller kronisk hepatitis B eller C, kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) -relateret sygdom bortset fra personer, der opfylder alle følgende kriterier: (1) på stabil antiretroviral terapi; (2) CD4+ T -celletælling ≥ 200/uL; og (3) en uopdagelig viral belastning. Bemærk: HIV -test udføres ved screening, hvis og som krævet i lokal regulering. Bemærk: For at være berettigede skal deltagere, der tager CYP -hæmmere (f.eks. Zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3 -inducere (efavirenz), ændre sig til et andet regime, der ikke inkluderer disse lægemidler 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Anti-retrovirale terapier (ART) skal have været modtaget i mindst 4 uger før den første dosis. Bemærk: CD4+ T -celletællinger, og viral belastning overvåges pr. Standard for pleje af den lokale sundhedsudbyder.

    13.3. Alvorligt ikke-helende sår/mavesår/knoglefraktur. Bemærk: Ikke-helende sår eller mavesår er tilladt, hvis de på grund af tumorassocierede hudlæsioner.

    13.4. Malabsorptionssyndrom 13.5. Farmakologisk ukompenseret/symptomatisk hypothyreoidisme. 13.6. Moderat til alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh B eller C). 13.7. Krav til hæmodialyse eller peritoneal dialyse. 13.8. Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation.

14. Større kirurgi (som defineret i tillæg B; EG GI -kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før den første dosis af studiebehandling. Tidligere laparascopiske operationer (dvs. nefrektomi) inden for 4 uger før den første dosis af studiebehandling. Mindre kirurgi (f.eks. Simple excision, tandekstraktion) inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Personer skal have komplet sårheling fra større kirurgi eller mindre kirurgi inden den første dosis af studiebehandling. Personer med klinisk relevante igangværende komplikationer fra forudgående operation er ikke berettigede. Bemærk: Friske tumorbiopsier skal udføres mindst 5 dage før den første dosis af studiebehandling. Personer med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere kirurgiske procedurer, herunder biopsier, er ikke berettigede.
15. Corrected QT interval calculated by the Fridericia formula (QTcF) > 480 ms per electrocardiogram (ECG) within 14 days before first dose of study treatment Note: If a single ECG shows a QTcF with an absolute value > 500 ms, two additional ECGs at intervals of approximately 3 min must be performed within 30 min after the initial ECG, and the average of these three consecutive results for QTcF will be used to determine Støtteberettigelse.
16. Gravide eller ammende hunner.
17. Manglende evne til at sluge tabletter eller indtage en suspension enten oralt eller af en nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) rør.
18. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
19. Tidligere historie med myocarditis.
20. Eventuelle komplementære medikamenter (f.eks. Urtetilskud eller traditionelle kinesiske lægemidler) til behandling af sygdommen, der blev undersøgt inden for 2 uger før den første dosis af studiebehandlingen.
21. Andre forhold, der efter efterforskerens mening ville gå på kompromis med sikkerheden for patienten eller patientens evne til at gennemføre undersøgelsen.