Wartung Sanzalintinib mit Etoposid nach HDCT in GCT

Einschlusskriterien:

Phase I:

1. Histologischer oder serologischer Hinweise auf unheilbare, refraktäre oder rezidivierte metastatische Keimzelltumor, einschließlich Seminom, Nicht-Seminom und Frauen mit Ovarial-GCTs.

2. Muss eine anfängliche Kombinationschemotherapie auf Cisplatin-basierter Kombination erhalten haben und nach mindestens einem Bergungsregime für fortschrittliches Keimzell-Neoplasma eine Progression nachgewiesen haben und jetzt mit Standardtherapien, einschließlich einer weiteren Chemotherapie oder Operation, als unheilbar angesehen werden.

   2.1. "Versagen" der früheren Therapie ist definiert als: 2,1,1.A> 25% Zunahme der Produkte der senkrechten Durchmesser messbarer Tumormassen während der vorherigen Therapie, die für die chirurgische Resektion nicht zugänglich sind.

   2.1.2. Das Vorhandensein neuer Tumoren, die für die chirurgische Resektion nicht zugänglich sind 2.1.3. Eine Erhöhung der AFP- oder Beta-HCG (zwei separate Bestimmungen mindestens eine Woche auseinander sind erforderlich, wenn steigende Tumormarker der einzige Beweis für ein Versagen sind).

   Hinweis: Patienten mit klinisch wachsendem Teratom (normale Abnahme von Tumormarkern und radiologischem oder klinischem Fortschreiten) sollten für die Operation in Betracht gezogen werden.

3. Probanden mit rezidiviertem primären mediastinalen nicht-seminomatösen Keimzell-Tumor (PMNSGCT) oder Spätrückfall (> 2 Jahre), die nicht zu einer Resektion zugänglich sind, sind in Frage kommen, wenn sie eine Chemotherapie auf Platinbasis in der ersten Linie erhalten haben, und gilt nicht für eine chirurgische Resektion.

Phase II:

1. Histologischer oder serologischer Hinweise auf nicht-seminomatöse GCT
2. Eine rezidivierte Krankheit nach einer Kombinationschemotherapie auf Cisplatin-basierter Firstlinie basierte Krankheit
3. Fertige Bergungsbehandlung mit HDCT und PBSCT für 2 Tandemzyklen pro institutionellen Richtlinien
4. HDCT muss als anfängliche Bergungschemotherapie -Regime (2. Linie Therapie) 4.1 verwendet worden sein. HINWEIS: 1 oder 2 Zyklen von Standardverlaufsschemata vor der HDCT sind akzeptabel (Regime, einschließlich VIP [Vinblastin+ifosfamid+cisplatin] oder Tipp [paclitaxel+ifosfamid+cisplatin] oder PVB [Cisplatin+Vinblastin+Bleomycin]
5. Normale oder abnehmende Tumormarker (AFP und HCG) zum Zeitpunkt des Screenings gemäß Ermessen des behandelnden Arztes. Patienten müssen als krankheitsfrei angesehen werden, ohne dass aktives Rest -GCT bekannt ist.
6. Die letzte HDCT -Dosis muss ≤ 16 Wochen von der Registrierung der Studie betragen
7. Frauen mit Eierstockkeimzelltumoren sind berechtigt

Für alle Patienten:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA -Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen.
2. In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und zu erfüllen.
3. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Zustimmung.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0-2 innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung von Studien
5. Unerwünschte Ereignisse aus der früheren Therapie bis zum Zeitpunkt der Registrierung, es sei denn, AE (s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil in der unterstützenden Therapie (z. B. physiologischer Austausch von Kortikosteroid).

6. Angemessene Laborwerte, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie erhalten wurden und nachstehend definiert sind:

   6.1. Hämoglobin ≥ 9G/DL 6,2. WBC ≥ 2500/ul 6,3. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3 6,4. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 6,5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x uln außer Patienten mit dokumentiertem Gilbert -Syndrom (≤ 3 x Uln) 6,6. Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN; Bei Patienten mit Lebermetastasen, Alt und AST ≤ 5 x ULN. Für Probanden mit dokumentierter Knochenmetastasierung ALP ≤ 5 x Uln. 6.7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/DL 6,8. (Pt)/INR oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) -Test ≤ 1,5 x Obergrenze der normalen und aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,2 x Obergrenze der Normalen (ULN). 6.9. Berechnete Kreatinin -Clearance

   ≥ 50 ml/min (≥ 0,67 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft Gault -Gleichung. 6.10. Urin-Protein-zu-Creatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) Kreatinin.

7. Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen sich darauf einigen, eine hochwirksame Verhütungsmethode (definiert in Anhang II) im Verlauf der Studie und für die folgenden Dauer nach der letzten Dosis der Behandlung (je nachdem, welcher Wert später). Eine zusätzliche Verhütungsmethode wie eine Barrieremethode (z. B. Kondom) ist erforderlich. Darüber hinaus müssen Männer zustimmen, keine Spermien zu spenden, und Frauen müssen zustimmen, keine Eier (OVA, Oozyten) zum Zweck der Fortpflanzung in diesen gleichen Zeiten zu spenden.

   1. bis 186 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib für Frauen mit Geburtspotential (WOCBP) oder bis 96 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib für Männer.
   2. bis 180 Tage für Frauen mit Geburtspotential (WOCBP) oder 120 Tage nach der letzten Dosis von Etoposid für Männer
8. Weibliche Probanden mit Geburtspotential dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als bildendes Potenzial und benötigen einen negativen Schwangerschaftstest, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie) oder dokumentiertes Postmenopenz-Status (definiertes Bio- oder Bio-Bio-A), das sich in einer Frau in einer Frau in einer Frau in einer Frau in einer Frau in einer Frau in einer Frau in einer Frau in einer Frau in der Fehlen von Agens in der Fehlzeit in der Fehlzeit in der Fehlzeit in der Fehlzeit in der Fehlzeit in der Fehlzeit in der Fehlzeit in der Fehlzeit in der Fehlzeit in der Fehlzeit in der Fehlzeit in einer Frau in einer Frau in der Fehlzeit in einer Frau in der Fehlzeit in der Fehlzeit in der Fehlzeit in der Fehlzeit in einem Frauenvertrag dokumentierte. Darüber hinaus müssen Frauen <55 Jahre altes Alter ein Serumfollikel-stimulierendes Hormon [FSH] -Pegel> 40 MIU/ml haben, um die Wechseljahre zu bestätigen).

HINWEIS: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder das Interview für Krankengeschichte durch Mitarbeiter der Studienstandort umfassen.

Ausschlusskriterien:

Phase I:

1. Patienten, die nicht mehr oder gleich 1 Bergungsbehandlungsschemata erhalten haben oder weitere potenziell heilende Behandlungsoptionen haben.

Phase II:

1. Rückfälliges reines Seminom
2. Steigende Tumormarker (AFP und HCG) zum Zeitpunkt des Screenings gemäß Ermessen der Behandlung von Arzt
3. Patienten, die den 2. Zyklus der HDCT abgeschlossen haben (Zeit seit der letzten Dosis von HDCT)> 16 Wochen

Für alle Patienten:

1. Vorherige Behandlung mit Sanzalintinib
2. Erhalt jeder Art von zytotoxischen, kleinen Molekül -Kinase -Inhibitor, biologischen, investierenden oder anderen systemischen Antikrebstherapie (einschließlich Investigational) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Untersuchungsdosis.
3. Strahlentherapie bei Knochenmetastasierung innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Probanden mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus der früheren Strahlentherapie sind nicht berechtigt.
4. Vorherige Überempfindlichkeit gegen Etoposid, die sich nicht mit unterstützender Versorgung erholte
5. Bekannte Hirnmetastasen oder schädliche Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie werden mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) ausreichend behandelt und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil. HINWEIS: Förderfähige Probanden müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein. Basis von Schädelläsionen ohne endgültige Hinweise auf eine Beteiligung von Dural- oder Gehirnparenchym.

6. Gleichzeitige Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombininhibitoren) und Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel). Hinweis: Die Probanden müssen orale Antikoagulanzien innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt haben, je nachdem, welcher Wert länger ist.

   Zugelassene Antikoagulanzien sind die folgenden:

   1. Prophylaktische Verwendung von niedrig dosiertem Aspirin für den Cardio-Schutz (pro lokal anwendbarer Richtlinien) und niedrig dosierte niedrige Molekulargewichtsheparine (LMWH).
   2. Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor -XA -Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Probanden ohne bekannte Gehirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis der Ankotulans der ersten Dosis der Studienbehandlung haben.
7. Frühere aktive Malignität ist nicht zulässig, abgesehen von ausreichend behandelten Basalzellen- oder Plattenepithelkellosen, in situ zervikaler, Brust- oder Prostatakrebs, oberflächlicher Blasenkrebs, Gleason <Grad 7 und ≤ T2N0m0 Prostatakrebserkrankungen oder anderen Krebs, für die das Thema mindestens drei Jahre lang krankheitsfrei ist.
8. Geschichte der psychiatrischen Krankheit oder sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.

9. Das Subjekt hat unkontrollierte, signifikante Intercurrent- oder jüngste Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Bedingungen:

   9.1. Instabile oder sich verschlechternde Herz -Kreislauf -Störungen: 9.1.1. Congestive Heart Versagen New York Heart Association Klasse 3 oder 4, Klasse 2 oder höher, instabile Angina pectoris, neue Angina -Angina, schwerwiegende Herzrhythmien (z.

   9.1.2. Unkontrollierte Hypertonie definiert als anhaltender Blutdruck (BP)> 140 mm Hg -systolischer oder> 90 mm Hg -diastolischer diastolischer Hg trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung.

   9.1.3. Schlaganfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Angriff [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder ein anderes ischämisches Ereignis oder ein thromboembolisches Ereignis (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   9.2. Lungenembolie (PE) oder tiefe Venenthrombose (DVT) oder frühere klinisch signifikante venöse Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Probanden mit einer DVT -Diagnose innerhalb von 6 Monaten sind zulässig, wenn sie asymptomatisch und stabil im Screening stammen und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen aus dem Antikoagulationsregime haben. Hinweis: Probanden, die keine vorherige Antikoagulationstherapie benötigen, können berechtigt sein, müssen jedoch vom Hauptforscher erörtert und genehmigt werden.

   9.3. Magen -Darm -Störungen (GI), einschließlich derjenigen, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: 9.3.1. Tumoren, die in den GI-Action aus externen Eingeweide 9.3.2 eindringen. Aktive Peptische Ulkuserkrankung, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung oder akute Pankreatitis 9.3.3. Akute Obstruktion des Darm-, Magenauslasss oder Pankreas- oder Gallengangs innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, sofern die Ursache der Obstruktion endgültig behandelt wird und das Subjekt asymptomatisch 9.3.4 ist. Abdominalfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmobstruktion oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden.

   9.3.5. Bekannte Magen- oder Ösophagusvarizen 9.3.6. Aszites, Pleura -Erguss oder Perikardflüssigkeit, die in den letzten 4 Wochen eine Entwässerung erfordern.

10. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemese oder Hämoptyse von> 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotes Blut oder eine andere Vorgeschichte von signifikanten Blutungen (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
11. Symptomatische kavitierende Lungenläsion (en) oder bekannte Manifestation von Endotracheal oder Endobronchialerkrankungen (asymptomatische oder strahlte Läsionen erlaubt).
12. Läsionen, die große Blutgefäße eindringen oder umhüllen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf minderwertige Vena Cava, Lungenarterie oder Aorta. HINWEIS: Probanden mit intravaskulärer Tumorverlängerung (z. B. Tumor -Thrombus in Nierenvenen oder unteren V. cava) können nach der Genehmigung des Hauptuntersuchers in Frage kommen.

13. Andere klinisch signifikante Erkrankungen, die eine sichere Studienbeteiligung ausschließen würden.

    13.1. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. HINWEIS: Prophylaktische antimikrobielle Behandlungen (Antibiotika, Antimykotika, Antiviral) sind zulässig.

    13.2. Bekannte Infektion mit akutem oder chronischem Hepatitis B oder C, bekanntem menschlichem Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbenem Immunschwäche-Syndrom (AIDS), mit Ausnahme von Probanden, die alle folgenden Kriterien erfüllen: (1) zu einer stabilen antiretroviralen Therapie; (2) CD4+ T -Zellzahl ≥ 200/µl; und (3) eine nicht nachweisbare Viruslast. HINWEIS: HIV -Tests werden beim Screening bei der lokalen Regulierung bei Screening durchgeführt. Hinweis: Um berechtigt zu sein, müssen Teilnehmer, die CYP -Inhibitoren (z. B. Zidovudin, Ritonavir, Cobicistat, Didanosin) oder CYP3 -Induktoren (Efavirenz) einnehmen, in ein anderes Regime wechseln, ohne diese Medikamente vor der Initiierung der Studienbehandlung zu enthassen. Antiretrovirale Therapien (ART) müssen vor der ersten Dosis mindestens 4 Wochen lang eingegangen sein. HINWEIS: Die Anzahl der CD4+ T -Zellen und die Viruslast werden vom örtlichen Gesundheitsdienstleister pro Versorgungsstandard überwacht.

    13.3. Schwere nicht heilende Wunde/Geschwüre/Knochenfraktur. Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Geschwüre sind zulässig, wenn aufgrund von Tumor-assoziierten Hautläsionen.

    13.4. Malabsorption -Syndrom 13.5. Pharmakologisch nicht kompensierte/symptomatische Hypothyreose. 13.6. Mittelschwere bis schwere Leberbeeinträchtigungen (Kinder-Pugh B oder C). 13.7. Erfordernis für Hämodialyse oder Peritonealdialyse. 13.8. Vorgeschichte von festem Organ oder allogenen Stammzelltransplantation.

14. Hauptoperation (wie in Anhang B; z. B. GI -Operation, Entfernung oder Biopsie der Gehirnmetastasierung) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Frühere laparaskopische Operationen (dh Nephrektomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operation (z. B. einfache Exzision, Zahnfeuerung) innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen eine vollständige Wundheilung durch eine größere Operation oder eine geringfügige Operation vor der ersten Dosis der Studienbehandlung haben. Probanden mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen durch frühere Operationen sind nicht berechtigt. Hinweis: Frische Tumorbiopsien sollten mindestens 5 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt werden. Probanden mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen durch frühere chirurgische Eingriffe, einschließlich Biopsien, sind nicht berechtigt.
15. Corrected QT interval calculated by the Fridericia formula (QTcF) > 480 ms per electrocardiogram (ECG) within 14 days before first dose of study treatment Note: If a single ECG shows a QTcF with an absolute value > 500 ms, two additional ECGs at intervals of approximately 3 min must be performed within 30 min after the initial ECG, and the average of these three consecutive results for QTcF will be used to determine Berechtigung.
16. Schwangere oder stillende Weibchen.
17. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder eine Aufhängung entweder oral oder durch ein Nasogastrikum (NG) oder ein Gastrostomie (PEG) -Röhrchen zu nehmen.
18. Zuvor identifizierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Komponenten der Studienbehandlungsformulierungen.
19. Vorgeschichte der Myokarditis.
20. Alle ergänzenden Medikamente (z. B. Kräuterpräparate oder traditionelle chinesische Medikamente) zur Behandlung der untersuchten Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
21. Andere Erkrankungen, die nach Meinung des Ermittlers die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden.