Onderhoud zanzalintinib met etoposide na HDCT in GCT

Inclusiecriteria:

Fase I:

1. Histologisch of serologisch bewijs van ongeneeslijke, refractaire of recidiverende metastatische kiemceltumor, inclusief seminoom, niet-seminoom en vrouwen met ovarium GCT's.

2. Moet initiële op cisplatine gebaseerde combinatiechemotherapie hebben ontvangen en progressie hebben aangetoond na ten minste één bergingsregime voor geavanceerd kiemcel neoplasma en nu als ongeneeslijk beschouwd met standaardtherapieën, waaronder verdere chemotherapie of chirurgie.

   2.1. "Falen" van eerdere therapie wordt gedefinieerd als: 2.1.1.A> 25% toename van de producten van de loodrechte diameters van meetbare tumormassa's tijdens eerdere therapie die niet vatbaar zijn voor chirurgische resectie.

   2.1.2. De aanwezigheid van nieuwe tumoren die niet vatbaar zijn voor chirurgische resectie 2.1.3. Een toename van AFP of beta-HCG (twee afzonderlijke bepalingen ten minste een week uit elkaar zijn vereist als stijgende tumormarkers het enige bewijs van falen zijn).

   Opmerking: patiënten met klinisch groeiend teratoom (normale dalende tumormarkers en radiografische of klinische progressie) moeten worden overwogen voor chirurgie.

3. Onderwerpen met recidiverende primaire mediastinale niet-seminomateuze kiemceltumor (PMNSGCT) of late terugval (> 2 jaar), niet vatbaar voor resectie komen in aanmerking als ze eerste lijn op platina gebaseerde chemotherapie hebben ontvangen en worden niet vatbaar voor chirurgische resectie.

Fase II:

1. Histologisch of serologisch bewijs van niet-seminomateuze GCT
2. Relapsed ziekte na eerstelijns op cisplatine gebaseerde combinatiechemotherapie
3. Voltooide reddingbehandeling met HDCT en PBSCT voor 2 tandemcycli per institutionele richtlijnen
4. HDCT moet zijn gebruikt als het initiële Salvage Chemotherapy -regime (2e lijntherapie) 4.1. OPMERKING: 1 of 2 cycli van standaard cursusregimes voorafgaand aan HDCT zijn acceptabel (regimes inclusief Veip [vinBlastine+ifosfamide+cisplatine] of tip [paclitaxel+ifosfamide+cisplatine] of pVB [cisplatine+vinblastine+bleomycine]
5. Normale of dalende tumormarkers (AFP en HCG) op het moment van screening naar discretie van de behandeling van arts. Patiënten moeten als ziektevrij worden beschouwd zonder bekende actieve resten GCT.
6. De laatste dosis HDCT moet ≤ 16 weken na studieregistratie zijn
7. Vrouwen met eierstokkiemceltumoren komen in aanmerking

Voor alle patiënten:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA -autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.
2. In staat om te begrijpen en te voldoen aan de protocolvereisten.
3. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2 binnen 28 dagen na studieregistratie
5. Bijwerkingen van eerdere therapie hersteld naar CTCAE V5.0 graad ≤ 2 op het moment van registratie, tenzij AE (en) klinisch niet significant en/of stabiel zijn over ondersteunende therapie (bijv. Fysiologische vervanging van corticosteroïde).

6. Adequate laboratoriumwaarden verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie en zoals hieronder gedefinieerd:

   6.1. Hemoglobine ≥ 9G/dl 6.2. WBC ≥ 2500/µl 6.3. Absolute neutrofielentelling ≥ 1500/mm3 6.4. Ploedplaatjestelling ≥ 100.000/mm3 6.5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x uln behalve patiënten met gedocumenteerd Gilbert's syndroom (≤ 3 x uln) 6.6. Alanine aminotransferase (ALT), aspartaat aminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤3 x uln; Voor patiënten met levermetastasen, ALT en AST ≤ 5 x ULN. Voor onderwerpen met gedocumenteerde botmetastase ALP ≤ 5 x uln. 6.7. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl 6.8. (PT)/INR of gedeeltelijke tromboplastinetijd (PTT) -test ≤ 1,5 x bovengrens van normale en geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,2 x bovengrens van normaal (ULN). 6.9. Berekende creatinine -klaring

   ≥ 50 ml/min (≥ 0,67 ml/sec) met behulp van de Cockcroft Gault -vergelijking. 6.10. Urine-eiwit-creatinine-verhouding (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinine.

7. Seksueel actieve vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om een ​​zeer effectieve methode voor anticonceptie te gebruiken (gedefinieerd in bijlage II) tijdens de studie en voor de volgende duur na de laatste dosis behandeling (wat later is). Een extra anticonceptiemethode, zoals een barrièremethode (bijv. Condoom), is vereist. Bovendien moeten mannen ermee instemmen om sperma niet te doneren en moeten vrouwen ermee instemmen geen eieren (OVA, eicel) te doneren voor reproductie gedurende dezelfde periodes.

   1. tot en met 186 dagen na de laatste dosis zanzalintinib voor vrouwen van het vruchtbaar potentieel (WOCBP) of gedurende 96 dagen na de laatste dosis zanzalintinib voor mannen,
   2. tot en met 180 dagen voor vrouwen van het vruchtbaar potentieel (WOCBP) of tot en met 120 dagen na de laatste dosis etoposide voor mannen
8. Vrouwelijke onderwerpen van het vruchtbaar potentieel mogen niet zwanger zijn bij screening. Vrouwelijke onderwerpen worden beschouwd als een kinderdrevend potentieel en hebben een negatieve zwangerschapstest nodig, tenzij aan een van de volgende criteria is voldaan: permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie, of bilaterale oophorectomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden van AMEnorrhea in een vrouw> 45 jaar in de afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaak. Bovendien moeten vrouwen <55 jaar van leeftijd een serumfollikelstimulerend hormoon [FSH] niveau> 40 MIU/ml hebben om de menopauze te bevestigen).

OPMERKING: Documentatie kan een beoordeling van medische dossiers, medisch onderzoek of medisch geschiedenisgesprek bevatten door personeel van de studiesite.

Uitsluitingscriteria:

Fase I:

1. Patiënten die niet groter dan of gelijk hebben aan 1 berging -behandelingsregimes of verdere potentieel curatieve behandelingsopties hebben.

Fase II:

1. Terugvallen puur seminoom
2. Stijgende tumormarkers (AFP en HCG) op het moment van screening naar eigen goeddunken van de behandeling van arts
3. Patiënten die de 2e cyclus van HDCT hebben voltooid (tijd sinds de laatste dosis HDCT)> 16 weken geleden

Voor alle patiënten:

1. Eerdere behandeling met zanzalintinib
2. Ontvangst van elk type cytotoxische, kinaseremmer, biologisch, onderzoek of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 2 weken vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling (inclusief onderzoek) (inclusief onderzoek).
3. Stralingstherapie voor botmetastase binnen 2 weken, elke andere radiotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking.
4. Eerdere overgevoeligheid voor etoposide die niet herstelde met ondersteunende zorg
5. Bekende hersenmetastasen of schedelepidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Opmerking: in aanmerking komende personen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en zonder behandeling met corticosteroïden op het moment van inschrijving. Basis van schedellaesies zonder definitief bewijs van durale of hersenparenchymale betrokkenheid is toegestaan.

6. Gelijktijdige anticoagulatie met orale anticoagulantia (bijv. Warfarine, directe trombine -remmers) en bloedplaatjesremmers (bijv. Clopidogrel). Opmerking: proefpersonen moeten orale anticoagulantia hebben stopgezet binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling, afhankelijk van welke langer is.

   Toegestane anticoagulantia zijn de volgende:

   1. Profylactisch gebruik van lage dosis aspirine voor cardio-bescherming (per lokale toepasselijke richtlijnen) en lage dosis low molecuulgewicht heparines (LMWH).
   2. Therapeutische doses LMWH of anticoagulatie met directe factor XA -remmers Rivaroxaban, Edoxaban of Apixaban bij personen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van de anticoagulant hebben gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling zonder klinisch significante hemorrhagische complicaties van de antico -regimes.
7. Eerdere actieve maligniteit is niet toegestaan, behalve voor adequaat behandelde basale cel- of plaveiselcelhuidkanker, in situ cervicale, borst- of prostaatkanker, oppervlakkige blaaskanker, Gleason <graad 7 en ≤ T2N0M0 prostaatkanker of andere kanker waarvoor het onderwerp al minstens drie jaar ziektevrij is.
8. Geschiedenis van psychiatrische ziekten of sociale situaties die de naleving van de studie -eisen zouden beperken.

9. Het onderwerp heeft ongecontroleerde, significante intercurrent of recente ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, de volgende voorwaarden:

   9.1. Onstabiele of verslechterende cardiovasculaire aandoeningen: 9.1.1. Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 3 of 4, Klasse 2 of hoger, onstabiele angina pectoris, nieuwe aanvang angina, ernstige hartartmieën (bijv. Ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes), onstabiele of afschrikkende cardiovasculaire stoornissen.

   9.1.2. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP)> 140 mm Hg systolisch of> 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

   9.1.3. Stroke (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardiale infarct (MI) of andere ischemische gebeurtenis, of trombo -embolische gebeurtenis (bijvoorbeeld diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van studiebehandeling.

   9.2. Pulmonale embolie (PE) of diepe adertrombose (DVT) of voorafgaande klinisch significante veneuze gebeurtenissen binnen 3 maanden vóór de eerste dosis studiebehandeling. Opmerking: proefpersonen met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​als asymptomatisch en stabiel bij screening en hebben een stabiele dosis van het anticoagulans gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het anticoagulatieregime. Opmerking: proefpersonen die geen eerdere antistollingstherapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen, maar moeten worden besproken en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.

   9.3. Gastro -intestinale (GI) aandoeningen inclusief die geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelsvorming: 9.3.1. Tumoren die het Gi-tract binnendringen van externe ingewanden 9.3.2. Actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmaandoeningen, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis 9.3.3. Acute obstructie van de darm, maaguitlaat of pancreas of galwegen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis tenzij de oorzaak van obstructie definitief wordt beheerd en het onderwerp asymptomatisch is 9.3.4. Buikfistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis studiebehandeling.

   9.3.5. Bekende maag- of slokdarmvarices 9.3.6. Ascites, pleurale effusie of pericardiale vloeistof die in de afgelopen 4 weken drainage vereist.

10. Klinisch significante hematurie, hematemesis of hemoptysis van> 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed of andere geschiedenis van significante bloedingen (bijv. Pulmonale bloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.
11. Symptomatische caviterende pulmonale laesie (s) of bekende endotracheale of endobronchiale ziekte -manifestatie (asymptomatische of uitgestraalde laesies toegestaan).
12. Laesies die grote bloedvaten binnenvallen of ingedrukt, waaronder, maar niet beperkt tot, inferieure vena cava, longslagader of aorta. Opmerking: proefpersonen met intravasculaire tumorverlenging (bijv. Tumortrombus in nierader of inferieure V. cava) kunnen in aanmerking komen na goedkeuring van de hoofdonderzoeker.

13. Andere klinisch significante aandoeningen die een veilige deelname van de studie zouden uitsluiten.

    13.1. Actieve infectie die systemische behandeling vereist. Opmerking: profylactische antimicrobiële behandelingen (antibiotica, antimycotisch, antiviraal) zijn toegestaan.

    13.2. Bekende infectie met acute of chronische hepatitis B of C, bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) -gerelateerde ziekte behalve proefpersonen die voldoen aan alle van de volgende criteria: (1) over stabiele anti-retrovirale therapie; (2) CD4+ T -celtelling ≥ 200/µl; en (3) een niet -detecteerbare virale belasting. OPMERKING: HIV -testen worden uitgevoerd bij screening als en zoals vereist door de lokale verordening. Opmerking: om in aanmerking te komen, moeten deelnemers CYP -remmers (bijv. Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) of CYP3 -inductoren (Efavirenz) veranderen in een ander regime dat deze geneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling heeft opgenomen. Anti-retrovirale therapieën (ART) moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis zijn ontvangen. Opmerking: CD4+ T -celtellingen en virale belasting worden gemonitord per zorgstandaard door de lokale zorgverlener.

    13.3. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk. Opmerking: niet-genezende wonden of zweren zijn toegestaan ​​als ze door tumor-geassocieerde huidlaesies zijn.

    13.4. Malabsorption Syndrome 13.5. Farmacologisch niet -gecompenseerd/symptomatische hypothyreoïdie. 13.6. Matige tot ernstige leverstoornis (kind-Pugh B of C). 13.7. Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse. 13.8. Geschiedenis van vaste orgel of allogene stamceltransplantatie.

14. Grote chirurgie (zoals gedefinieerd in bijlage B; bijv. GI -chirurgie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Eerdere laparascopische operaties (dwz nefrectomie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. Kleine chirurgie (bijv. Eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 5 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling. Patiënten moeten volledige wondgenezing hebben van een grote chirurgie of kleine chirurgie vóór de eerste dosis studiebehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere chirurgie komen niet in aanmerking. OPMERKING: Verse tumorbiopten moeten minimaal 5 dagen worden uitgevoerd vóór de eerste dosis studiebehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere chirurgische procedures, inclusief biopten, komen niet in aanmerking.
15. Gecorrigeerd QT -interval berekend door de Fridericia -formule (QTCF)> 480 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling Opmerking: Als een enkele ECG een QTCF toont met een absolute waarde> 500 ms, zal twee extra ECG's bij intervallen van ongeveer 3 minuten worden uitgevoerd om te worden gebruikt om te bepalen voor qtcf. geschiktheid.
16. Zwangere of lacterende vrouwen.
17. Onvermogen om tabletten in te slikken of een suspensie in te nemen, oraal of door een nasogastrische (NG) of gastrostomie (PEG) buis.
18. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de formuleringen van de onderzoeksbehandeling.
19. Eerdere geschiedenis van myocarditis.
20. Aanvullende medicijnen (bijv. Kruidensupplementen of traditionele Chinese geneesmiddelen) om de ziekte te behandelen die binnen 2 weken wordt bestudeerd vóór de eerste dosis studiebehandeling.
21. Andere aandoeningen, die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt of het vermogen van de patiënt om de studie te voltooien in gevaar zouden brengen.