Mantenimiento zanzalintinib con etopósido después de HDCT en GCT

Criterios de inclusión:

Fase I:

1. Evidencia histológica o serológica de tumor de células germinales metastásicas incurables, refractarias o recurrentes, que incluye seminoma, no seminoma y mujeres con GCT ováricos.

2. Debe haber recibido quimioterapia combinada inicial basada en cisplatino y demostrado progresión después de al menos un régimen de rescate para la neoplasia avanzada de células germinales y ahora se considera incurable con terapias estándar, incluida más quimioterapia o cirugía.

   2.1. El "fracaso" de la terapia previa se define como: 2.1.1.a> 25% de aumento en los productos de los diámetros perpendiculares de las masas tumorales medibles durante la terapia previa que no son susceptibles a la resección quirúrgica.

   2.1.2. La presencia de nuevos tumores que no son susceptibles de resección quirúrgica 2.1.3. Un aumento de AFP o beta-HCG (se requieren dos determinaciones separadas de al menos una semana de diferencia si los marcadores tumorales ascendentes son la única evidencia de falla).

   Nota: Los pacientes con teratoma clínico (disminución normal de los marcadores tumorales y la progresión radiográfica o clínica) deben considerarse para la cirugía.

3. Los sujetos con tumor de células germinomatales mediastínicos primarios recaídas (PMNSGCT) o recaídas tardías (> 2 años) no son susceptibles de resección si han recibido quimioterapia basada en platino de primera línea y no se consideran susceptibles a la resección quirúrgica.

Fase II:

1. Evidencia histológica o serológica de GCT no seminomatoso
2. Enfermedad recurrente después de la quimioterapia combinada basada en cisplatino de primera línea
3. Tratamiento de rescate completado con HDCT y PBSCT para 2 ciclos en tándem por pautas institucionales
4. El HDCT debe haberse utilizado como el régimen de quimioterapia de rescate inicial (terapia de segunda línea) 4.1. Nota: 1 o 2 ciclos de regímenes de curso estándar antes de HDCT son aceptables (regímenes que incluyen VEIP [Vinblastina+Ifosfamida+Cisplatino] o TIP [Paclitaxel+Ifosfamida+Cisplatino] o PVB [Cisplatina+Vinblastina+Bleicicina]]
5. Marcadores tumorales normales o decrecientes (AFP y HCG) al momento de la detección por discreción del médico tratante. Los pacientes deben ser considerados libres de enfermedad sin GCT residual activo conocido.
6. La última dosis de HDCT debe ser ≤ 16 semanas desde el registro del estudio
7. Las mujeres con tumores de células germinales ováricas son elegibles

Para todos los pacientes:

1. El consentimiento informado por escrito y la autorización de HIPAA para la liberación de información de salud personal.
2. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos de protocolo.
3. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
4. Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) de 0-2 dentro de los 28 días posteriores al registro del estudio
5. Eventos adversos de la terapia previa recuperada a CTCAE v5.0 Grado ≤ 2 al momento del registro a menos que AE (s) no son clínicamente no significativos y/o estables en la terapia de apoyo (p. Ej., Reemplazo fisiológico de corticosteroides).

6. Valores de laboratorio adecuados obtenidos dentro de los 14 días previos al registro para la terapia de protocolo y como se define a continuación:

   6.1. Hemoglobina ≥ 9g/dl 6.2. WBC ≥ 2500/µl 6.3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 6.4. Recuento de plaquetas ≥ 100,000/mm3 6.5. Bilirrubina total ≤ 1.5 x Uln excepto pacientes con síndrome documentado de Gilbert (≤ 3 x Uln) 6.6. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤3 x Uln; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 X Uln. Para sujetos con metástasis ósea documentada ALP ≤ 5 x Uln. 6.7. Albúmina sérica ≥ 2.8g/dl 6.8. (PT)/INR o Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) PRUEBA ≤ 1.5 X Límite superior del tiempo de tromboplastina parcial normal y activado (APTT) ≤ 1.2 X límite superior de lo normal (ULN). 6.9. Liquidación de creatinina calculada

   ≥ 50 ml/min (≥ 0.67 ml/seg) usando la ecuación de Cockcroft Gault. 6.10. Relación proteína a creatinina de orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) creatinina.

7. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar un método de anticoncepción altamente efectivo (definido en el Apéndice II) durante el curso del estudio y para las siguientes duraciones después de la última dosis de tratamiento (lo que sea más adelante). Se requiere un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (por ejemplo, condón). Además, los hombres deben aceptar no donar espermatozoides y las mujeres deben acordar no donar huevos (OVA, ovocito) con el propósito de reproducción durante estos mismos períodos.

   1. Durante 186 días después de la última dosis de zanzalintinib para mujeres de potencial de maternidad (WOCBP) o durante 96 días después de la última dosis de zanzalintinib para hombres,
   2. Durante 180 días para las mujeres de potencial de maternidad (WOCBP) o durante 120 días después de la última dosis de etopósido para hombres
8. Los sujetos femeninos de potencial de maternidad no deben estar embarazadas en la detección. Se considera que las mujeres sujetas son de potencial de maternidad, y necesitarán una prueba de embarazo negativa, a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente (histerectomía, salpingectomía bilateral o ooforectomía bilateral) o estatus postmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer> 45 años de edad en la ausencia de la ausencia de la ausencia de la ausencia de la ausencia de la ausencia de la ausencia de la ausencia de la ausencia de las causas fisiológicas o las causas fisiológicas. Además, las hembras <55 años de edad deben tener una hormona folículo sérica estimulante [FSH] Nivel> 40 MIU/ml para confirmar la menopausia).

Nota: La documentación puede incluir la revisión de registros médicos, examen médico o entrevista de historial médico por personal del sitio de estudio.

Criterios de exclusión:

Fase I:

1. Los pacientes que no han recibido mayores o igual a 1 regímenes de tratamiento de rescate o tienen más opciones de tratamiento potencialmente curativas.

Fase II:

1. Seminoma puro recurrente
2. Rising Markers tumorales (AFP y HCG) al momento de la detección por discreción del médico tratante
3. Pacientes que completaron el segundo ciclo de HDCT (tiempo desde la última dosis de HDCT) hace 16 semanas

Para todos los pacientes:

1. Tratamiento previo con zanzalintinib
2. Recibo de cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula citotóxica, molécula pequeña, biológica, investigación u otra terapia anticancerígena sistémica (incluida la investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionucleidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
4. Hipersensibilidad previa al etopósido que no se recuperó con cuidados de apoyo
5. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y el establo durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los sujetos elegibles deben ser neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la inscripción. Se permiten la base de las lesiones del cráneo sin evidencia definitiva de afectación dural o cerebral del parénquima.

6. Anicoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. Ej., Warfarina, inhibidores directos de trombina) e inhibidores de plaquetas (p. Ej., Clopidogrel). Nota: Los sujetos deben haber descontinuado anticoagulantes orales dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis de tratamiento de estudio, lo que sea más largo.

   Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

   1. Uso profiláctico de aspirina baja en dosis para cardioprotección (por pautas locales aplicables) y dosis bajas de heparinas de bajo peso molecular (LMWH).
   2. Dosis terapéuticas de LMWPR o anticoagulación con inhibidores directos del factor XA Rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento de estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del regimamento de anticoagulación.
7. No se permite la neoplasia maligna activa previa, excepto el cáncer de piel de células basales o de células basales tratadas adecuadamente, cáncer de cáncer cervical, mama o próstata in situ, cáncer de vejiga superficial, cánceres de próstata de prostata de Gleason <Gleason 7 y ≤ T2N0M0 u otro cáncer para el cual el sujeto ha sido libre de enfermedad durante al menos tres años.
8. Historia de enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos de estudio.

9. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, incluidas, entre otros, las siguientes condiciones:

   9.1. Trastornos cardiovasculares inestables o deteriorados: 9.1.1. Insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association Clase 3 o 4, Clase 2 o superior, angina inestable Pectoris, nueva angina de inicio, arritmias cardíacas graves (p. Ej., Velutador ventricular, fibrilación ventricular, torsades de puntos), trastornos cardiovasculares inestables o deterioradores.

   9.1.2. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida (PA)> 140 mm Hg sistólica o> 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

   9.1.3. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [TIA]), el infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico, o evento tromboembólico (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses antes de la primera dosis de tratamiento de estudio.

   9.2. Embolia pulmonar (PE) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos venosos clínicamente significativos previos dentro de los 3 meses antes de la primera dosis de tratamiento del estudio. Nota: Los sujetos con un diagnóstico de TVP en 6 meses se permiten si asintomáticos y estables en la detección y están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis de tratamiento de estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación. Nota: Los sujetos que no requieren terapia de anticoagulación previa pueden ser elegibles, pero deben ser discutidos y aprobados por el investigador principal.

   9.3. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula: 9.3.1. Tumores que invaden el tracto GI de las vísceras externas 9.3.2. Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda 9.3.3. Obstrucción aguda del intestino, la salida gástrica o el conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses antes de la primera dosis a menos que la causa de la obstrucción se maneje definitivamente y el sujeto sea asintomático 9.3.4. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la primera dosis. Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis de tratamiento de estudio.

   9.3.5. Varices gástricas o esofágicas conocidas 9.3.6. Ascitis, derrame pleural o líquido pericárdico que requiere drenaje en las últimas 4 semanas.

10. La hematuria clínicamente significativa, la hematemesis o la hemoptisis de> 0.5 cucharadita (2.5 ml) de sangre roja, u otra historia de sangrado significativo (por ejemplo, hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio.
11. Lesión pulmonar cavitante sintomática o manifestación de enfermedad endotraqueal o endobronquial conocida (lesiones asintomáticas o radiadas).
12. Lesiones que invaden o cubren los vasos sanguíneos importantes que incluyen, entre otros, la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta. Nota: Los sujetos con extensión del tumor intravascular (p. Ej., Trombo tumoral en vena renal o V. cava inferior) pueden ser elegibles después de la aprobación principal del investigador.

13. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura del estudio.

    13.1. Infección activa que requiere tratamiento sistémico. Nota: Se permiten tratamientos antimicrobianos profilácticos (antibióticos, antimicóticos, antivirales).

    13.2. Infección conocida con hepatitis B o C crónica, virus de inmunodeficiencia humana conocida (VIH) o una enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia (SIDA) (SIDA), excepto los sujetos que cumplen con todos los siguientes criterios: (1) sobre la terapia antirretroviral estable; (2) recuento de células T CD4+ ≥ 200/µL; y (3) una carga viral indetectable. Nota: Las pruebas de VIH se realizarán en la detección si lo requieren la regulación local. Nota: Para ser elegibles, los participantes que toman inhibidores de CYP (p. Ej., Zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o inductores de CYP3 (Efavirenz) deben cambiar a un régimen diferente que no incluya estos medicamentos 7 días antes de la iniciación del tratamiento del estudio. Las terapias antirretrovirales (ART) deben haberse recibido durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis. NOTA: Los recuentos de células T CD4+ y la carga viral son monitoreados por estándar de atención por el proveedor local de atención médica.

    13.3. Herida grave sin curación/úlcera/fractura ósea. Nota: Se permiten heridas o úlceras que no ceeran si se deben a lesiones cutáneas asociadas a tumores.

    13.4. Síndrome de malabsorción 13.5. Hipotiroidismo farmacológicamente no compensado/sintomático. 13.6. Deterioro hepático moderado a severo (Child-Pugh B o C). 13.7. Requisito de hemodiálisis o diálisis peritoneal. 13.8. Historia de órgano sólido o trasplante de células madre alogénicas.

14. La cirugía mayor (como se define en el Apéndice B; por ejemplo, cirugía gastrointestinal, eliminación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas antes de la primera dosis de tratamiento del estudio. Cirugías laparascópicas anteriores (es decir, nefrectomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor (p. Ej., Escisión simple, extracción de dientes) dentro de los 5 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener curación completa de la herida de cirugía mayor o cirugía menor antes de la primera dosis de tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de la cirugía previa no son elegibles. Nota: Las biopsias de tumores frescos deben realizarse al menos 5 días antes de la primera dosis de tratamiento de estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de los procedimientos quirúrgicos anteriores, incluidas las biopsias, no son elegibles.
15. Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTCF)> 480 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio Nota: Si un solo ECG muestra un QTCF con un valor absoluto> 500 ms, dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 minutos deben realizarse dentro de los 30 minutos después del ECG inicial, y el promedio de estos tres consultas se utilizará para Qtcf para QTCF para obtener los resultados de los tres resultados. determinar la elegibilidad.
16. Hembras embarazadas o lactantes.
17. Incapacidad para tragar tabletas o ingerir una suspensión por vía oral o por un tubo nasogástrico (ng) o gastrostomía (PEG).
18. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
19. Historia previa de miocarditis.
20. Cualquier medicamento complementario (por ejemplo, suplementos herbales o medicamentos tradicionales chinos) para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
21. Otras condiciones, que en opinión del investigador, comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio.