Manutenzione Zanzalintinib con etoposide dopo HDCT in GCT

Criteri di inclusione:

Fase I:

1. Prove istologiche o sierologiche di tumore a cellule germinali metastatiche incurabili, refrattari o recidivate, tra cui seminoma, nonminoma e donne con GCT ovarici.

2. Deve aver ricevuto la chemioterapia di combinazione a base di cisplatino iniziale e dimostrato progressione a seguito di almeno un regime di salvataggio per la neoplasia avanzata delle cellule germinali e ora considerato incurabile con terapie standard, tra cui ulteriori chemioterapia o chirurgia.

   2.1. "Fallimento" della terapia precedente è definito come: 2,1.1.a> 25% di aumento dei prodotti dei diametri perpendicolari di masse tumorali misurabili durante la terapia precedente che non sono suscettibili alla resezione chirurgica.

   2.1.2. La presenza di nuovi tumori che non sono suscettibili alla resezione chirurgica 2.1.3. Un aumento di AFP o beta-HCG (sono necessarie due determinazioni separate almeno una settimana di distanza se l'aumento dei marker tumorali è l'unica prova di fallimento).

   Nota: i pazienti con teratoma clinicamente in crescita (normali marcatori tumorali in calo e progressione radiografica o clinica) devono essere considerati per la chirurgia.

3. I soggetti con tumore primario mediastinico non seminomatoso delle cellule germinali (PMNSGCT) o recidiva tardive (> 2 anni) non suscettibili alla resezione sono ammissibili se hanno ricevuto una chemioterapia a base di platino di prima linea e non sono ritenuti suscettibili alla resezione chirurgica.

Fase II:

1. Evidenza istologica o sierologica di GCT non simpomatoso
2. Malattia recidiva dopo chemioterapia combinata a base di cisplatino di prima linea
3. Trattamento di salvataggio completato con HDCT e PBSCT per 2 cicli in tandem per linee guida istituzionali
4. L'HDCT deve essere stato usato come regime di chemioterapia di salvataggio iniziale (terapia di 2a linea) 4.1. NOTA: 1 o 2 cicli dei regimi di corso standard prima dell'HDCT sono accettabili (regimi tra cui VEIP [vinblastina+ifosfamide+cisplatino] o punta [paclitaxel+ifosfamide+cisplatino] o pvb [cisplatino+vinblastina+bleomycina]
5. Marcatori tumorali normali o in declino (AFP e HCG) al momento dello screening per discrezione del medico curante. I pazienti devono essere considerati liberi da malattia senza GCT residuo attivo noto.
6. L'ultima dose di HDCT deve essere ≤ 16 settimane dalla registrazione dello studio
7. Le donne con tumori a cellule germinali ovariche sono ammissibili

Per tutti i pazienti:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sulla salute personale.
2. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo.
3. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
4. Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0-2 entro 28 giorni dalla registrazione dello studio
5. Gli eventi avversi della terapia precedente recuperati al grado CTCAE V5.0 ≤ 2 al momento della registrazione a meno che AE (S) non siano clinicamente non significativi e/o stabili in terapia di supporto (ad esempio, sostituzione fisiologica del corticosteroide).

6. Valori di laboratorio adeguati ottenuti entro 14 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo e come definito di seguito:

   6.1. Emoglobina ≥ 9G/DL 6.2. WBC ≥ 2500/µl 6,3. Conteggio assoluto di neutrofili ≥ 1500/mm3 6,4. Conteggio piastrinico ≥ 100.000/mm3 6,5. Bilirubina totale ≤ 1,5 x Uln tranne i pazienti con sindrome di Gilbert documentata (≤ 3 x Uln) 6,6. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤3 x Uln; Per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 x Uln. Per i soggetti con metastasi ossei documentate ALP ≤ 5 x Uln. 6.7. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl 6.8. (PT)/INR o tempo parziale della tromboplastina (PTT) Test ≤ 1,5 x limite superiore del tempo di tromboplastina parziale normale e attivato (APTT) ≤ 1,2 x limite superiore di normale (ULN). 6.9. Clearance della creatinina calcolata

   ≥ 50 ml/min (≥ 0,67 ml/sec) usando l'equazione di Cockcroft Gault. 6.10. Rapporto proteina-creatinina urinaria (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinina.

7. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare il metodo di contraccezione altamente efficace (definito nell'Appendice II) nel corso dello studio e per le seguenti durate dopo l'ultima dose di trattamento (a seconda di quale sia successivamente). È richiesto un ulteriore metodo contraccettivo, come un metodo di barriera (ad esempio, preservativo). Inoltre, gli uomini devono essere d'accordo a non donare spermatozoi e le donne devono essere d'accordo a non donare le uova (OVA, ovocita) ai fini della riproduzione durante questi stessi periodi.

   1. per 186 giorni dopo l'ultima dose di Zanzalintinib per donne con potenziale di gravidanza (WOCBP) o per 96 giorni dopo l'ultima dose di Zanzalintinib per uomini,
   2. attraverso 180 giorni per le donne del potenziale di gravidanza (WOCBP) o per 120 giorni dopo l'ultima dose di etoposide per uomini
8. I soggetti femminili del potenziale fermo non devono essere incinte allo screening. I soggetti femminili sono considerati di potenziale di gravidanza e avranno bisogno di un test di gravidanza negativo, a meno che non venga soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ooforectomia bilaterale o scusa biologica di altra età in altre cause biologiche o biologiche di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le femmine <55 anni di età devono avere un livello sierico di stimolazione del follicolo [FSH]> 40 miu/ml per confermare la menopausa).

Nota: la documentazione può includere la revisione di cartelle cliniche, esame medico o intervista di storia medica per personale del sito di studio.

Criteri di esclusione:

Fase I:

1. I pazienti che non hanno ricevuto maggiori o uguali a 1 regime di trattamento di salvataggio o hanno ulteriori opzioni di trattamento potenzialmente curative.

Fase II:

1. Seminoma puro recidivato
2. Aumento dei marcatori tumorali (AFP e HCG) al momento dello screening per discrezione del trattamento del medico
3. Pazienti che hanno completato il 2 ° ciclo di HDCT (tempo dall'ultima dose di HDCT)> 16 settimane fa

Per tutti i pazienti:

1. Trattamento precedente con zanzalintinib
2. Ricevuto di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, di piccola molecola chinasi, terapia antitumorale biologica, studiativa o di altro tipo (incluso lo studio) entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
3. Le radioterapia per le metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti dalle precedenti radioterapia non sono ammissibili.
4. Precedente ipersensibilità all'etoposide che non si è ripresa con cure di supporto
5. Metastasi cerebrali conosciute o malattie epidurali craniche se non adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Nota: i soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento corticosteroidi al momento dell'iscrizione. Sono consentite la base delle lesioni del cranio senza prove definitive del coinvolgimento del parenchima durale o cerebrale.

6. Concomitante anticoagulazione con anticoagulanti orali (EG, warfarin, inibitori della trombina diretta) e inibitori piastrinici (EG, clopidogrel). Nota: i soggetti devono aver sospeso anticoagulanti orali entro 3 giorni o 5 emivite prima della prima dose di trattamento dello studio, a seconda di quale sia più lungo.

   Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

   1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per cardio-protezione (per linee guida applicabili locali) e eparine a basso peso molecolare a basso dosaggio (LMWH).
   2. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulazione con inibitori del fattore XA diretto Rivaroxaban, Edoxaban o Apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali conosciute che sono in una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose di trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dall'anticogimen.
7. Non è consentito una malignità attiva precedente, tranne per il carcinoma della pelle basale o delle cellule squamose adeguatamente trattata, tumori in situ cervicale, mammella o prostata, carcinoma della vescica superficiale, Gleason <Grado 7 e ≤ T2N0M0 tumori alla prostata o altri tumori per il quale il soggetto è stato privo di malattie per almeno tre anni.
8. Storia di malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.

9. Il soggetto ha una malattia non controllata, intercorrente significativa o recente, tra cui, ma non limitato a, le seguenti condizioni:

   9.1. Disturbi cardiovascolari instabili o deteriorati: 9.1.1. Insufficienza cardiaca congestizia di New York Heart Association Classe 3 o 4, classe 2 o superiore, angina pectoris instabile, nuova angina di insorgenza, gravi aritmie cardiache (ad es. Flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsades de poines), disordini cardiovascolari instabili o deteriorabili.

   9.1.2. Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa prolungata (BP)> 140 mM Hg sistolica o> 90 mm Hg diastolico nonostante un trattamento antiipertensivo ottimale.

   9.1.3. Ictus (incluso l'attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (MI) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad es. Trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio.

   9.2. Embolia polmonare (PE) o trombosi vena profonda (DVT) o precedenti eventi venosi clinicamente significativi entro 3 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio. Nota: i soggetti con diagnosi di DVT entro 6 mesi sono consentiti se asintomatici e stabili allo screening e sono in dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose di trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante. Nota: i soggetti che non richiedono una terapia anticoagulante preventiva possono essere ammissibili ma devono essere discussi e approvati dal principale investigatore.

   9.3. Disturbi gastrointestinali (GI) compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistola: 9.3.1. Tumori che invadono il contratto GI dai visceri esterni 9.3.2. Malava dell'ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite o pancreatite acuta 9.3.3. L'ostruzione acuta dell'intestino, dell'outlet gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi prima della prima dose a meno che la causa di ostruzione non sia definitivamente gestita e il soggetto è asintomatico 9.3.4. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose di trattamento dello studio.

   9.3.5. Varici gastriche o esofagee conosciute 9.3.6. Ascite, versamento pleurico o fluido pericardico che richiede drenaggio nelle ultime 4 settimane.

10. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emoptysi di> 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
11. Lesione polmonare cavitante sintomatica (S) o manifestazione di malattia endotracheale o endobronchiale nota (lesioni asintomatiche o irradiate consentite).
12. Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni tra cui, ma non limitati a, vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta. Nota: i soggetti con estensione del tumore intravascolare (ad es. Trombo tumorale nella vena renale o V. Cava inferiore) possono essere ammissibili a seguito dell'approvazione principale dello investigatore.

13. Altri disturbi clinicamente significativi che precludono la partecipazione allo studio sicuro.

    13.1. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico. Nota: sono ammessi trattamenti antimicrobici profilattici (antibiotici, antimicotici, antivirale).

    13.2. Infezione nota con epatite B o C acuta o cronica, virus dell'immunodeficienza umana nota (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), ad eccezione dei soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri: (1) sulla terapia anti-retrovirale stabile; (2) conteggio delle cellule T CD4+ ≥ 200/µl; e (3) un carico virale non rilevabile. Nota: i test HIV verranno eseguiti allo screening se e come richiesto dal regolamento locale. Nota: essere ammissibili, i partecipanti che assumono inibitori del CYP (EG, Zidovudina, Ritonavir, Cobicistat, didanosina) o CYP3 (Efavirenz) devono passare a un regime diverso, incluso questi farmaci 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Le terapie anti-retrovirali (ART) devono essere state ricevute per almeno 4 settimane prima della prima dose. Nota: i conteggi delle cellule T CD4+ e la carico virale sono monitorate per standard di assistenza dal fornitore di assistenza sanitaria locale.

    13.3. Frattura ferita/ulcera/ossa non cutanea grave. Nota: sono consentite ferite o ulcere non guarite se a causa delle lesioni cutanee associate al tumore.

    13.4. Sindrome da malabsorpzione 13.5. Ipotiroidismo farmacologico non compensato/sintomatico. 13.6. Punteggio epatico da moderato a grave (Child-Pugh B o C). 13.7. Requisito per l'emodialisi o la dialisi peritoneale. 13.8. Storia di organo solido o trapianto di cellule staminali allogeniche.

14. La chirurgia maggiore (come definita nell'appendice B; EG Chirurgia GI, rimozione o biopsia delle metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Precedenti interventi chirurgici laparascopici (cioè nefrectomia) entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. La chirurgia minore (ad es. Eg semplice escissione, estrazione del dente) entro 5 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. I soggetti devono avere una guarigione completa delle ferite da un intervento chirurgico maggiore o un intervento chirurgico minore prima della prima dose di trattamento dello studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un intervento chirurgico precedente non sono ammissibili. Nota: le biopsie tumorali fresche devono essere eseguite almeno 5 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedenti procedure chirurgiche, comprese le biopsie, non sono ammissibili.
15. Corrected QT interval calculated by the Fridericia formula (QTcF) > 480 ms per electrocardiogram (ECG) within 14 days before first dose of study treatment Note: If a single ECG shows a QTcF with an absolute value > 500 ms, two additional ECGs at intervals of approximately 3 min must be performed within 30 min after the initial ECG, and the average of these three consecutive results for QTcF will be used to determine idoneità.
16. Femmine incinta o in allattamento.
17. Incapacità di deglutire le compresse o ingerire una sospensione per via orale o mediante un tubo nasogastrico (ng) o gastrostomia (PEG).
18. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni di trattamento dello studio.
19. Storia precedente della miocardite.
20. Eventuali farmaci complementari (ad es. Supplementi a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per curare la malattia in studio entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
21. Altre condizioni, che secondo il parere dell'investigatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare lo studio.