Поддержание Занзалинтиниба с помощью этопозида после HDCT в GCT

Критерии включения:

Фаза I:

1. Гистологические или серологические доказательства неизлечимой, рефрактерной или рецидивирующей метастатической опухоли зародышевых клеток, включая семиному, несеминому и женщины с GCT яичниками.

2. Должен был получить начальную комбинированную химиотерапию на основе цисплатинов и продемонстрировала прогрессирование после, по крайней мере, одной режима спасения для усовершенствованного новообразования зародышевых клеток и в настоящее время считается неизлечимым со стандартной терапией, включая дальнейшую химиотерапию или хирургию.

   2.1. «Недостаток» предшествующей терапии определяется как: 2,1,1.1.A> 25% Увеличение продуктов перпендикулярных диаметров измеримых масс опухолей во время предварительной терапии, которые не поддаются хирургической резекции.

   2.1.2. Присутствие новых опухолей, которые не поддаются хирургической резекции 2.1.3.

   Примечание: пациенты с клинически растущей тератомой (нормальное снижение опухолевых маркеров и рентгенографическое или клиническое прогрессирование) следует учитывать для операции.

3. Субъекты с рецидивом первичной средостенной несеминоматозной опухоли зародышевых клеток (PMNSGCT) или поздним рецидивом (> 2 года) не поддаются резекции, имеют право, если они получили химиотерапию на основе платины на основе первой линии и считаются не поддающимися хирургической ребракции.

Фаза II:

1. Гистологические или серологические доказательства несеминоматозного GCT
2. Рецидивирование заболевания после первой линии комбинированной химиотерапии на основе цисплатинов
3. Завершенное лечение спасения HDCT и PBSCT для 2 тандемных циклов на институциональные руководящие принципы
4. HDCT должен был быть использован в качестве первоначального режима химиотерапии спасения (терапия 2 -й линии) 4.1. Примечание: 1 или 2 цикла стандартных схем курса до HDCT являются приемлемыми (схемы, включая Veip [Vinblastine+ifosfamide+Cisplatin] или наконечник [паклитаксел+ifosfamide+цисплатин] или PVB [цисплатин+винбластин+блеомицин]]
5. Нормальные или снижающиеся опухолевые маркеры (AFP и HCG) во время скрининга на усмотрение лечащего врача. Пациенты должны считаться свободными от заболевания без известного активного остаточного GCT.
6. Последняя доза HDCT должна составлять ≤ 16 недель после регистрации исследования
7. Женщины с опухолями зародышевых клеток яичника имеют право на участие в

Для всех пациентов:

1. Письменное информированное согласие и разрешение на HIPAA для выпуска личной медицинской информации.
2. Способен понимать и соблюдать требования протокола.
3. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние исполнения 0-2 в течение 28 дней после регистрации исследования
5. Нежелательные явления от предшествующей терапии, восстановленной до уровня CTCAE v5.0 ≤ 2 во время регистрации, если только AE (S) не являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддержке терапии (например, физиологическая замена кортикостероида).

6. Адекватные лабораторные значения, полученные в течение 14 дней до регистрации на терапию протоколом и как определено ниже:

   6.1. Гемоглобин ≥ 9 г/дл 6,2. WBC ≥ 2500/мкл 6,3. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3 6,4. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 6,5. Общая билирубин ≤ 1,5 x ULN, за исключением пациентов с документированным синдромом Гилберта (≤ 3 x uln) 6.6. Аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат -аминотрансфераза (AST) и щелочная фосфатаза (ALP) ≤3 x ULN; Для пациентов с печеночными метастазами ALT и AST ≤ 5 x Uln. Для субъектов с задокументированным метастазированием кости Alp ≤ 5 x Uln. 6.7. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл 6,8. (PT)/INR или частичное время тромбопластина (PTT) ≤ 1,5 x Верхний предел нормального и активированного частичного времени тромбопластина (APTT) ≤ 1,2 x Верхний предел нормального (ULN). 6.9. Рассчитанный клиренс креатинина

   ≥ 50 мл/мин (≥ 0,67 мл/с) с использованием уравнения Cockcroft Gault. 6.10. Соотношение мочи к креатинину (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль).

7. Сексуально активные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции (определенный в Приложении II) в ходе исследования и в течение следующей продолжительности после последней дозы лечения (в зависимости от того, что позже). Требуется дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод (например, презерватив). Кроме того, мужчины должны согласиться не сдавать сперму, и женщины должны согласиться не сдавать яйца (OVA, Oocyte) с целью размножения в эти же периоды.

   1. Через 186 дней после последней дозы Zanzalintinib для женщин детородного потенциала (WOCBP) или через 96 дней после последней дозы Zanzalintinib для мужчин,
   2. Через 180 дней для женщин детородного потенциала (WOCBP) или через 120 дней после последней дозы этопозида для мужчин
8. Женщины -субъекты детородного потенциала не должны быть беременными на скрининге. Считается, что женские субъекты имеют детородный потенциал, и ему потребуются отрицательный тест на беременность, если только один из следующих критериев не соблюдает: постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпинговаяэктомия или двусторонняя оофорэктомия) или документированная постменопаузальная статус (определяемый как 12 месяцев аменорреи в отношении женщин в возрасте. Вне в сопу. Кроме того, женщины <55 лет возраста должны иметь сывороточный фолликул, стимулирующий гормон [FSH]> 40 MIU/мл, чтобы подтвердить менопаузу).

Примечание. Документация может включать в себя проверку медицинских карт, медицинское обследование или интервью с историей болезни персоналом.

Критерии исключения:

Фаза I:

1. Пациенты, которые не получали больше или равны 1 схемам спасения, или имеют дальнейшие потенциально лечебные варианты лечения.

Фаза II:

1. Рецидив чистой семиномы
2. Повышенные опухолевые маркеры (AFP и HCG) во время скрининга на усмотрение лечащего врача
3. Пациенты, которые завершили 2 -й цикл HDCT (время с последней дозы HDCT)> 16 недель назад

Для всех пациентов:

1. Предварительное лечение zanzalintinib
2. Получение любого типа цитотоксической, малой молекулярной киназы ингибитора, биологической, исследовательской или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследования) в течение 2 недель до первой дозы лечения.
3. Обозначальная терапия при метастазировании костей в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы изучаемого лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы учебного лечения. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей лучевой терапии не имеют права.
4. Предыдущая гиперчувствительность к этопозиду, который не выздоравливал с помощью поддерживающей помощи
5. Известные метастазы в мозге или черепная эпидуральная болезнь, если только адекватно не лечится лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильно в течение по меньшей мере 4 недели до первой дозы исследования лечения. Примечание: подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и без лечения кортикостероидами во время регистрации. Основание поражений черепа без окончательных доказательств участия дуралирования или паренхимы мозга допускается.

6. Сопутствующая антикоагуляция с пероральными антикоагулянтами (например, варфарин, прямые ингибиторы тромбина) и ингибиторы тромбоцитов (например, клопидогрел). Примечание. Субъекты должны были прекратить пероральные антикоагулянты в течение 3 дней или 5 периодов полураспада до первой дозы учебного лечения, в зависимости от того, что дольше.

   Разрешенные антикоагулянты следующие:

   1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно локальным применимым рекомендациям) и низко-дозы с низкой молекулярной гепаринами (LMWH).
   2. Терапевтические дозы LMWH или антикоагуляции с ингибиторами прямого фактора XA Ривароксабан, эдоксабан или апиксабан у субъектов без известных метастазов в мозг, которые находятся в стабильной дозе антикоагулянта в течение по меньшей мере за 1 неделю до первой дозы лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от антикоагулянного регуляции.
7. Предыдущая активная злокачественная опухоль не допускается, за исключением адекватного лечения базальных клеточных или плоскоклеточных рака кожи кожи, шейки матки in situ, рака молочной железы или простаты, поверхностного рака мочевого пузыря, глсона <7 класс и ≤ t2n0m0 рака предстательной железы или другой рак, для которого субъект не содержал болезни не менее трех лет.
8. История психиатрических заболеваний или социальных ситуаций, которые ограничивают соответствие требованиям обучения.

9. Субъект имеет неконтролируемые, значительные межклеры или недавние заболевания, включая, но не ограничиваясь, следующие условия:

   9.1. Нестабильные или ухудшающиеся сердечно -сосудистые расстройства: 9.1.1. Застойная сердечная недостаточность нью -йоркской кардиологической ассоциации класса 3 или 4, класс 2 или выше, нестабильный стенокардинг, новая стенокардия, серьезная сердечная аритмия (например, трепетание желудочков, фибрилляция желудочков, торсады de pointes), нестабильные или ухудшающиеся сердечно -сосудистые расстройства.

   9.1.2. Неконтролируемая гипертония, определенная как устойчивое артериальное давление (АД)> 140 мм рт.ст. Систолическое или> 90 мм рт.

   9.1.3. Инсульт (включая временную ишемическую атаку [TIA]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие, или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубокого вен, легочная эмболия) в течение 6 месяцев до первой дозы учебного лечения.

   9.2. Эмболия легких (PE) или тромбоз глубокой вены (DVT) или предварительные клинически значимые венозные события в течение 3 месяцев до первой дозы изучения лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с диагнозом DVT в течение 6 месяцев разрешены, если несимптомно и стабильны при скрининге, и находятся в стабильной дозе антикоагулянта в течение по меньшей мере за 1 неделю до первой дозы лечения без клинически значимых геморрагических осложнений из режима антикоагуляции. Примечание. Субъекты, которые не требуют предварительной антикоагуляционной терапии, могут иметь право, но должны обсуждаться и одобрены главным исследователем.

   9.3. Желудочно -кишечные (GI) расстройства, в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свища: 9.3.1. Опухоли, вторгающиеся в GI-тракт из внешних внутренних видов 9.3.2. Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит или острый панкреатит 9.3.3. Острая обструкция кишечника, розетки желудка, поджелудочной железы или желчного протока в течение 6 месяцев до первой дозы, если причина обструкции не является окончательно управляемой, а субъект является бессимптомным 9.3.4. Фистула брюшной полости, желудочно-кишечная перфорация, обструкция кишечника или внутрибрюшное абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы учебного лечения.

   9.3.5. Известный желудочный или пищеводный вариант 9.3.6. Асцит, плевральный выпот или перикардиальная жидкость, требующая дренажа за последние 4 недели.

10. Клинически значимая гематурия, гематемезис или кровоотпадение> 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцитной крови или другая история значительного кровотечения (например, легочного кровоизлияния) в течение 12 недель до первой дозы изучаемого лечения.
11. Симптоматическое кавитационное легочное поражение (ы) или известное эндотрахеальное или эндобронхиальное проявление заболевания (допускается бессимптомные или излучаемые поражения).
12. Поражения, вторгающиеся или интуитивные любые крупные кровеносные сосуды, включая, помимо прочего, нижнюю половую каву, легочную артерию или аорту. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с внутрисосудистым расширением опухоли (например, опухолевой тромб в почечной вене или нижней V. cava) могут иметь право после одобрения главного исследователя.

13. Другие клинически значимые расстройства, которые исключали бы безопасное участие в исследовании.

    13.1. Активная инфекция, требующая системного лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается профилактическое антимикробное лечение (антибиотики, антимикотические, противовирусные).

    13.2. Известная инфекция острым или хроническим гепатитом В или С, известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), связанного с заболеванием, за исключением субъектов, соответствующих всем следующим критериям: (1) при стабильной антиретровирусной терапии; (2) CD4+ T -клеток ≥ 200/мкл; и (3) неопределяемая вирусная нагрузка. ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на ВИЧ будет проводиться на скрининге, если требуется локальное регулирование. Примечание. Чтобы иметь право, участники, принимающие ингибиторы CYP (например, Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) или индукторы CYP3 (Efavirenz), должны измениться на другую режиму, не включающие эти препараты за 7 дней до начала изучаемого лечения. Антиретровирусная терапия (АРТ) должна была быть получена не менее 4 недель до первой дозы. ПРИМЕЧАНИЕ. Количество CD4+ T -клеток и вирусная нагрузка контролируется по стандарту ухода местным поставщиком медицинских услуг.

    13.3. Серьезное нежиловая рана/язва/перелом кости. Примечание: не зажигающие раны или язвы разрешены, если из-за поражений кожи, ассоциированных с опухолью.

    13.4. МАЛАБСПОДИТЕЛЬНЫЙ СИНДОР 13.5. Фармакологически некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз. 13.6. УДАЛЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПЕЧЕСКИХ ПЕРЕСОВОЙ ПЕЧИ (ПЕЧЕСКИЙ ПУГ B или C). 13.7. Требование гемодиализа или брюшной диализа. 13.8. История трансплантации твердого органа или аллогенных стволовых клеток.

14. Основная хирургия (как определено в Приложении B; например, хирургия GI, удаление или биопсия метастазирования головного мозга) в течение 8 недель до первой дозы учебного лечения. Предыдущие лапараскопические операции (то есть нефрэктомия) в течение 4 недель до первой дозы учебного лечения. Незначительная хирургия (например, простое удаление, экстракция зубов) в течение 5 дней до первой дозы учебного лечения. Субъекты должны иметь полное заживление ран от крупной операции или незначительной операции до первой дозы учебного лечения. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предыдущей операции не имеют права. Примечание: биопсия свежей опухоли должна быть выполнена не менее 5 дней до первой дозы учебного лечения. Субъекты с клинически значимыми постоянными осложнениями из предыдущих хирургических процедур, включая биопсию, не имеют права.
15. Скорректированный интервал QT, рассчитанной по формуле Fridericia (QTCF)> 480 мс на электрокардиограмму (ECG) в течение 14 дней до первой дозы исследования лечения Примечание. Если один ECG показывает QTCF с абсолютным значением> 500 мс, два дополнительных ЭКГ с интервалами приблизительно 3 мин. Для использования в 30 мин. На первоначальном ECG, и средние результаты в трех микрометровых результатах для ECG будут в среднем от трех мин. определить право на участие.
16. Беременные или кормящие женщины.
17. Неспособность проглотить таблетки или проглатывать суспензию перорально или назогастральной (NG) или гастростомической (PEG) трубки.
18. Ранее выявил аллергию или гиперчувствительность к компонентам исследуемых составов лечения.
19. Предыдущая история миокардита.
20. Любые дополнительные лекарства (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства) для лечения исследуемого заболевания в течение 2 недель до первой дозы учебного лечения.
21. Другие условия, которые, по мнению исследователя, поставит под угрозу безопасность пациента или способность пациента завершать исследование.