Studie adaptivní léčby založené na Osimertinibu vedené CTDNA EGFRM+ monitorování v NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytování podepsaného a datovaného, ​​písemného formuláře informovaného souhlasu (ICF) před jakýmikoli specifickými postupy studie.
2. Účastníci mužů nebo žen ve věku 18 let a vyšší.
3. ECOG PS 0-1.
4. Průměrná délka života nejméně 3 měsíce při náboru.
5. Účastníci schopni shromažďovat vzorky plazmy na začátku.
6. Nově diagnostikovaná a histologicky zdokumentovaná lokálně pokročilá nebo metastatická nesquamní NSCLC s senzibilizujícími mutacemi EGFR pozitivní (buď deleci exonu 19 nebo 21 L858R, potvrzena histologií nebo cytologií) a klasifikována jako fáze IIIB, IIIC, IV nebo se opakuje NSCLC, které nejsou nutné k léčebnému zákroku (na verzi 8 s názvou mezinárodní asociací (na verzi 8 s názvou mezinárodní asociací (na verzi 8 s názcími v rámci 8. studovaně, pro studium 8.. [IASLC] Příručka pro staging v hrudní onkologii).
7. Detekovatelný EGFRM (ex19del nebo L858R) v plazmatické ctDNA pomocí testování PCR Super Arms v době screeningu.
8. Účastníci musí mít neléčené pokročilé NSCLC a mají v úmyslu přijímat Osimertinib plus chemoterapii jako léčbu první linie. Předchozí adjuvantní a neoadjuvantní terapie (chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, biologická terapie, vyšetřovací látky) nebo definitivní záření/chemoradiaci s režimy nebo bez nich jsou povoleny, pokud byla léčba dokončena nejméně 12 měsíců před přijetím prvních dávek studijních léčby.
9. Účastníci s metastázami asymptomatického a stabilního centrálního nervového systému (CNS) po dobu nejméně 2 týdnů (pro ty, kteří dostali definitivní terapii a steroidy, bude povolen stabilní neurologický stav po dobu nejméně 2 týdnů po dokončení léčby), včetně leptomeningálních metastáz.
10. Nejméně 1 léze, která nebyla dříve ozářená, kterou lze přesně měřit na začátku jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (s výjimkou lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) s výpočetní tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), a to je vhodné pro přesné opakované měření. Pokud existuje pouze 1 měřitelná léze, je přijatelné být použity (jako cílová léze), pokud nebyla dříve ozářena a pokud nebyla biopsována do 14 dnů od skenování základního nádoru.

11. Pacienti s virem hepatitidy B (HBV) jsou způsobilí pouze pro zařazení, pokud splňují všechna následující kritéria:

    • Prokázaná absence virus viru hepatitidy C (HCV) nebo historie koinfekce HCV
    • Prokázala nepřítomnost infekce viru lidské imunodeficience (HIV)

    • Účastníci s aktivní infekcí HBV jsou způsobilí, pokud jsou:

      • Přijímání antivirové léčby po dobu nejméně 6 týdnů před studiem je HBV DNA potlačena na <100 IU/ML a transaminázové hladiny jsou pod horní hranicí normálního (ULN).

    • Účastníci s vyřešenou nebo chronickou infekcí HBV jsou způsobilí, pokud jsou:

      • Negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBSAG) a pozitivní na jádro protilátku hepatitidy B [anti-HBC IgG nebo celkový anti-HBC AB]. Kromě toho musí pacienti dostávat antivirovou profylaxi po dobu 2-4 týdnů před studiem.

    nebo

    • Pozitivní pro HBSAG, ale po dobu> 6 měsíců mělo transaminázové hladiny pod hladinami ULN a HBV DNA pod <100 IU/ml nebo pod detekovatelným limitem lokálně dostupné testovací soupravy (tj. Jsou v neaktivním stavu nosiče). Kromě toho musí pacienti dostávat antivirovou profylaxi po dobu 2-4 týdnů před studiem.

12. Pacienti s HIV jsou způsobilí pouze pro zařazení, pokud splňují všechna následující kritéria:

    • Prokázaná absence koinfekce HBV/ HCV
    • Nezjistitelná virová zatížení RNA po dobu 6 měsíců
    • CD4+ počet> 350 buněk/μl
    • Žádná historie oportunní infekce definující AIDS za posledních 12 měsíců
    • Stabilní po dobu nejméně 4 týdnů na stejných anti-HIV lécích

13. Samice musí používat vysoce účinná antikoncepční opatření a musí mít před zahájením dávkování potenciálu nesoucího dítěte negativní těhotenský test, nebo musí mít důkazy o potenciálu nevlače, kterým je splněna jedno z následujících kritérií při screeningu:

    • Po menopauze definovaném jako 50 let a více let a amenorhoeic po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních ošetření.
    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud by byly amenorerhoeické po dobu 12 měsíců a více po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v rozsahu po menopauze pro instituci.
    • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální oophorektomií nebo bilaterální salpingomií, ale nikoli tubální ligací.
14. Účastníci mužů musí být ochotni použít bariérovou antikoncepci.

Kritéria pro vyloučení:

1. Minulá lékařská anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD), léčiva indukovaná ILD, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidů nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivního ILD.
2. Jakýkoli důkaz těžkých nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivních krvácení, což podle názoru vyšetřovatele činí účastníkovi nežádoucí účast na pokusu nebo by ohrozilo soulad s protokolem nebo aktivní infekcí (např. Účastníci, kteří dostávali léčbu infekce), včetně hepatitidy C a HIV nebo aktivní nekontrolované infekce HBV. Screening na chronické stavy není nutný.

3. Kterákoli z následujících srdečních kritérií:

   • Průměrná klidová korigovaná QTC> 470 ms, získaná ze 3 elektrokardiogramů (EKG), pomocí hodnoty QTC odvozené od screeningové kliniky EKG.
   • Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. Kompletní blok pobočky levého svazku, blok srdečního bloku třetího stupně a srdeční blok druhého stupně.

   • Pacient s jakýmikoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTC nebo rizika arytmických příhod, jako jsou abnormality elektrolytu, včetně:

     • Sérum/plazmové hořčík* <lln
     • Sérum/plazma vápník* <lln

     • Hypokalémie* ≥ CTCAE stupeň 2, vrozený dlouhý QT syndrom, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžné léky, o nichž je známo, že prodlužuje interval QT a způsobuje Torsade de poines.

       • Korekce abnormalit elektrolytů by měla být zdokumentována před první dávkou

4. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak ukazuje některá z následujících laboratorních hodnot:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5 × 109/l
   • Počet destiček <100 × 109/l
   • Hemoglobin <90 g/l
   • Alanin aminotransferáza (ALT)> 2,5krát ULN, pokud žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo> 5krát Uln v přítomnosti jaterních metastáz.
   • Aspartát aminotransferázy (AST)> 2,5krát uln, pokud žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo> 5krát uLN v přítomnosti jaterních metastáz.
   • Celkový bilirubin> 1,5krát uln, pokud žádné jaterní metastázy nebo> 3krát Uln v přítomnosti dokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaného hyperbilirubinémie) nebo metastáz jater.
   • Sérový kreatinin> 1,5krát ULN souběžný s clearance kreatininu <50 ml/min (měřeno nebo vypočteno rovnicí Cockcroft a Gault); Potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin> 1,5krát Uln.
5. Jakákoli souběžná a/nebo jiná aktivní malignita, která vyžadovala léčbu do 2 let od první dávky od vyšetřovacího produktu (IP).
6. Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí terapie vyšší než běžná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň 1 v době zahájení studijní léčby s výjimkou alopecie a předchozí neuropatie související s platinovou terapií.
7. Refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný produkt nebo předchozí významnou resekci střev, která by vylučovala adekvátní absorpci osimertinibu.
8. Předchozí léčba jakoukoli systémovou protirakovinnou terapií pro pokročilé NSCLC není možné získat léčebnou chirurgii nebo záření, včetně chemoterapie, biologické terapie, imunoterapie nebo jakéhokoli vyšetřovacího léčiva. Předchozí adjuvantní a neoadjuvantní terapie (chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, biologická terapie, vyšetřovací látky) nebo definitivní záření/chemoradiaci s režimy nebo bez nich včetně imunoterapie, biologických terapií, jsou povoleny vyšetřovací ageny, pokud byla dokončena nejméně 12 měsíců před vývojem nemoci.
9. Předchozí léčba EGFR-TKI.
10. Hlavní chirurgie do 4 týdnů od první dávky IP. Jsou povoleny postupy, jako je umístění vaskulárního přístupu, biopsie prostřednictvím mediastinoskopie nebo biopsie pomocí torakoskopické chirurgie asistované videa (VATS).
11. Paliativní léčba radioterapie na více než 30% kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů od první dávky IP.
12. Účastníci, kteří v současné době dostávají (nebo neschopní přestat používat před přijetím první dávky studijní léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silné induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (nejméně 3 týdny předchozí). Všichni účastníci se musí pokusit vyhnout souběžnému použití jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požití potravin se známými induktorovými účinky na CYP3A4.
13. Účast na další klinické studii s vyšetřovacím produktem do 5 poločasů od sloučeniny nebo 3 měsíce, podle toho, co je větší před 1. dnem.
14. Historie přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky Osimertinibu nebo léčiva s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako Osimertinib.
15. Kontraindikace pro pemetrexed a cisplatina/karboplatina podle místního schváleného štítku.
16. Ženy, které kojí.
17. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (vztahuje se na zaměstnance vyšetřovatelů i zaměstnance na místě studie).
18. Rozsudek vyšetřovatele, že by se účastník neměl účastnit studie, pokud je účastník pravděpodobně dodržován studijní postupy, omezení a požadavky.