En studie av Osimertinib-basert adaptiv behandling guidet av ctDNA EGFRM+ overvåking i NSCLC

Inkluderingskriterier:

1. Tilbud av signerte og datert, skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) før noen studiespesifikke prosedyrer.
2. Mannlige eller kvinnelige deltakere over 18 år og over.
3. ECOG PS på 0-1.
4. Levende forventet levealder på minst 3 måneder ved rekruttering.
5. Deltakere som er i stand til å samle plasmaprøver ved baseline.
6. Nylig diagnostisert, og histologisk dokumentert lokalt avanserte eller metastatisk ikke-squamous NSCLC med sensibilisering av EGFR-mutasjoner (enten Exon 19 sletting eller 21 L858R, bekreftet av histologi eller cytologi), og klassifisert som Stage IIIB, IIIC, IV eller Returrent NSCLC som ikke er amenable for å kuratere kirurgi eller RAD-RADOPY (PeroToToToToToToToToToS (enten er det som ikke er en cytologi som ikke er i IIIC, og er klassifisert som [IASLC] Stagingsmanual i thorax onkologi).
7. Detekterbar EGFRM (EX19del eller L858R) i plasma ctDNA ved sentral superarmer PCR -testing på screeningstidspunktet.
8. Deltakerne må ha ubehandlet avansert NSCLC og har til hensikt å motta Osimertinib pluss cellegift som førstelinjebehandling. Tidligere adjuvans- og neo-adjuvant terapier (cellegift, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, undersøkelsesmidler) eller definitiv stråling/kjemoradiasjon med eller uten regimer inkludert immunoterapi, biologisk terapi, undersøkelser, mottok den første behandlingen.
9. Deltakere med asymptomatisk og stabilt sentralnervesystem (CNS) metastaser i minst 2 uker (for de som fikk definitiv terapi og steroider, vil en stabil nevrologisk status i minst 2 uker etter at behandlingen er nødvendig), inkludert leptomeningeal metastaser.
10. Minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålet som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter, som må ha en kort akse på ≥15 mm) med beregnet tomografi (CT) eller magnetisk resonansbilde (MRI), og som er egnet for nøyaktig gjentatt måling. Hvis bare 1 målbar lesjon eksisterer, er det akseptabelt å brukes (som en mållesjon) så lenge den ikke har blitt tidligere bestrålet, og så lenge den ikke har blitt biopsied innen 14 dager etter baseline tumorvurderingsskanninger.

11. Pasienter med hepatitt B -virus (HBV) er bare kvalifisert for inkludering hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

    • Demonstrert fravær av hepatitt C-virus (HCV) saminfeksjon eller historie med HCV-saminfeksjon
    • Demonstrert fravær av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon

    • Deltakere med aktiv HBV -infeksjon er kvalifisert hvis de er:

      • Motta antiviral behandling i minst 6 uker før studiebehandling, undertrykkes HBV-DNA til <100 IE/ml og transaminasenivåer er under øvre grense for normal (ULN).

    • Deltakere med en løst eller kronisk HBV -infeksjon er kvalifisert hvis de er:

      • Negativt for hepatitt B overflateantigen (HBSAg) og positivt for hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBC IgG eller total anti-HBC AB]. I tillegg må pasienter få antiviral profylakse i 2-4 uker før studiebehandlingen.

    eller

    • Positiv for HBSAg, men i> 6 måneder har hatt transaminaser nivåer under ULN- og HBV DNA -nivåer under <100 IE/ml eller under den påviselige grensen for lokalt tilgjengelig testsett (dvs. er i en inaktiv bærertilstand). I tillegg må pasienter få antiviral profylakse i 2-4 uker før studiebehandlingen.

12. Pasienter med HIV er bare kvalifisert for inkludering hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

    • Demonstrert fravær av HBV/ HCV-co-infeksjon
    • Uoppdagelig viral RNA -belastning i 6 måneder
    • CD4+ telling av> 350 celler/μL
    • Ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene
    • Stabil i minst 4 uker på de samme anti-HIV-medisinene

13. Kvinner må bruke svært effektive prevensjonstiltak, og må ha en negativ graviditetstest før dosering av dosering hvis det er av barnebærende potensial, eller må ha bevis for ikke-barn-bærende potensial ved å oppfylle et av følgende kriterier ved screening:

    • Post-menopausal definert som i alderen 50 år eller mer og amenorrhoeic i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonelle behandlinger.
    • Kvinner under 50 år vil bli betraktet som postmenopausale hvis de har vært amenorrhoeic i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonelle behandlinger og med LH- og FSH-nivåer i post-menopausal rekkevidde for institusjonen.
    • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
14. Mannlige deltakere må være villige til å bruke barriere -prevensjon.

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv ILD.
2. Eventuelle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktiv blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for deltakeren å delta i rettssaken eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare (f.eks. Deltakere som mottar behandling for infeksjon) inkludert hepatitt C og HIV, eller aktiv ukontrollert HBV -infeksjon. Screening for kroniske tilstander er ikke nødvendig.

3. Noen av følgende hjertekriterier:

   • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QTC> 470 msek, oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), ved bruk av screening Clinic EKG -maskinavledet QTC -verdi.
   • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi ved å hvile EKG, for eksempel, komplett venstre bunt -grenblokk, tredje grads hjerteblokk og andre grads hjerteblokk.

   • Pasient med noen faktorer som øker risikoen for forlengelse av QTC eller risiko for arytmiske hendelser som elektrolyttavvik, inkludert:

     • Serum/plasma magnesium* <lln
     • Serum/plasma kalsium* <lln

     • Hypokalemia* ≥ CTCAE Grade 2 hjertesvikt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom, eller uforklarlig plutselig død under 40 år i førstegrads slektninger eller noen samtidig medisin som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake torsade de poeng.

       • Korreksjon av elektrolyttavvik bør dokumenteres før første dose

4. Mangelfull benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

   • Absolutt nøytrofiltelling (ANC) <1,5 × 109/l
   • Blodplatetallet <100 × 109/l
   • Hemoglobin <90 g/l
   • Alanin aminotransferase (ALT)> 2,5 ganger ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller> 5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser.
   • Aspartataminotransferase (AST)> 2,5 ganger ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller> 5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser.
   • Totalt bilirubin> 1,5 ganger uln hvis ingen levermetastaser eller> 3 ganger ULN i nærvær av dokumenterte Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemia) eller levermetastaser.
   • Serumkreatinin> 1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet av Cockcroft og Gault -ligningen); Bekreftelse av kreatininclearance er bare nødvendig når kreatinin er> 1,5 ganger ULN.
5. Enhver samtidig og/eller annen aktiv malignitet som har krevd behandling innen 2 år etter første dose av undersøkelsesprodukt (IP).
6. Eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere terapi som er større enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for startstudiebehandling med unntak av alopecia og grad 2 tidligere platina-terapi-relatert nevropati.
7. Refractory kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere signifikant tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av osimertinib.
8. Tidligere behandling med systemisk antikreftbehandling for avansert NSCLC som ikke er mulig for helbredende kirurgi eller stråling inkludert cellegift, biologisk terapi, immunterapi eller noe undersøkelsesmedisin. Tidligere adjuvans- og neo-adjuvant terapier (cellegift, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, undersøkelsesmidler), eller definitiv stråling/kjemoradiasjon med eller uten regimer inkludert immunoterapi, biologisk terapi, undersøkelser, etterforsøk etter at behandlingen ble fullført ved minst 12 måneder.
9. Tidligere behandling med en EGFR-TKI.
10. Hovedoperasjon innen 4 uker etter den første dosen av IP. Prosedyrer som plassering av vaskulær tilgang, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassistert thorakoskopisk kirurgi (VATS) er tillatt.
11. Palliativ strålebehandling til mer enn 30% av benmargen eller med et bredt strålingsfelt innen 4 uker etter den første dosen av IP.
12. Deltakerne mottar for tiden (eller ikke i stand til å stoppe bruk før de mottar den første dosen av studiebehandling) medisiner eller urtedilskudd som er kjent for å være sterke indusere av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (minst 3-ukers tidligere). Alle deltakerne må prøve å unngå samtidig bruk av medisiner, urttilskudd og/eller inntak av matvarer med kjente inducerffekter på CYP3A4.
13. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt innen 5 halveringstid fra forbindelsen eller 3 måneder, avhengig av hva som er større før dag 1.
14. Historie med overfølsomhet for aktive eller inaktive hjelpestoffer av osimertinib eller medikamenter med en lignende kjemisk struktur eller klasse til osimertinib.
15. Kontraindikasjon for pemetrexed og cisplatin/karboplatin i henhold til lokal godkjent etikett.
16. Kvinner som ammer.
17. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både etterforskeransatte og/eller ansatte på studiestedet).
18. Dom fra etterforskeren om at deltakeren ikke skal delta i studien hvis deltakeren neppe vil overholde studieprosedyrer, begrensninger og krav.