En undersøgelse af Osimertinib-baseret adaptiv behandling styret af ctDNA EGFRM+ overvågning i NSCLC

Inkluderingskriterier:

1. Tilvejebringelse af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) inden nogen undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Mandlige eller kvindelige deltagere i alderen 18 år og derover.
3. ECOG PS på 0-1.
4. Leve forventning på mindst 3 måneder ved rekruttering.
5. Deltagerne er i stand til at opsamle plasmaprøver ved baseline.
6. Newly diagnosed, and histologically documented locally advanced or metastatic non-squamous NSCLC with sensitizing EGFR mutations positive (either Exon 19 deletion or 21 L858R, confirmed by histology or cytology), and classified as stage IIIB, IIIC, IV or recurrent NSCLC which are not amenable to curative surgery or radiotherapy (per Version 8 of the International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] iscenesættelsesmanual i thorax onkologi).
7. Påviselig EGFRM (Ex19del eller L858R) i plasma ctDNA ved central superarme PCR -test på screeningstidspunktet.
8. Deltagerne skal have ubehandlet avanceret NSCLC og har til hensigt at modtage Osimertinib plus kemoterapi som førstelinjebehandling. Tidligere adjuvans- og neo-adjuvansbehandlinger (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, undersøgelsesmidler) eller definitiv stråling/kemoradiation med eller uden regimer, herunder immunoterapi, biologisk terapi, undersøgelsesmidler, er tilladt, så længe behandlingen blev afsluttet mindst 12 måneder før modtagelsen af ​​den første dose af behandling.
9. Deltagere med asymptomatiske og stabile centralnervesystem (CNS) metastaser i mindst 2 uger (for dem, der modtog definitiv terapi og steroider, er der krævet en stabil neurologisk status i mindst 2 uger efter afslutningen af ​​behandlingen) tilladt, inklusive leptomeningeal metastaser.
10. Mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have en kort akse på ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansafbildning (MRI), og det er egnet til nøjagtige gentagne målinger. Hvis der kun findes 1 målbar læsion, er det acceptabelt at blive brugt (som en mållæsion), så længe den ikke tidligere er bestrålet og så længe det ikke er blevet biopsieret inden for 14 dage efter baseline -tumorvurderingsscanninger.

11. Patienter med hepatitis B -virus (HBV) er kun berettigede til optagelse, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

    • Demonstreret fravær af hepatitis C-virus (HCV) co-infektion eller historie om HCV-co-infektion
    • Demonstreret fravær af human immundefektvirus (HIV) infektion

    • Deltagere med aktiv HBV -infektion er berettigede, hvis de er:

      • Modtagelse af antiviral behandling i mindst 6 uger før undersøgelsesbehandlingen undertrykkes HBV-DNA til <100 IE/ml, og transaminase-niveauer er under øvre grænse for normal (ULN).

    • Deltagere med en opløst eller kronisk HBV -infektion er berettigede, hvis de er:

      • Negativt for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og positivt for hepatitis B-kerneantistof [anti-HBC IgG eller total anti-HBC AB]. Derudover skal patienter modtage anti-viral profylakse i 2-4 uger før undersøgelsesbehandling.

    eller

    • Positivt for HBsAg, men i> 6 måneder har har haft transaminaseniveauer under ULN- og HBV -DNA -niveauer under <100 IE/ml eller under den påviselige grænse for lokalt tilgængeligt testkit (dvs. er i en inaktiv bæresat). Derudover skal patienter modtage anti-viral profylakse i 2-4 uger før undersøgelsesbehandling.

12. Patienter med HIV er kun berettiget til optagelse, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

    • Demonstreret fravær af HBV/ HCV-co-infektion
    • Udetekterbar viral RNA -belastning i 6 måneder
    • CD4+ antallet af> 350 celler/μl
    • Ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de sidste 12 måneder
    • Stabil i mindst 4 uger på de samme anti-HIV-medicin

13. Kvinder skal bruge yderst effektive præventionsforanstaltninger og skal have en negativ graviditetstest inden starten af ​​dosering, hvis det er et børnebærende potentiale, eller skal have bevis for ikke-barnebærende potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

    • Post-menopausal defineret som 50 år eller mere og amenorrhoeic i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonelle behandlinger.
    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausal, hvis de har været amenorrhoeic i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonelle behandlinger og med LH- og FSH-niveauer i eftermændet efter menopausal for institutionen.
    • Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligation.
14. Mandlige deltagere skal være villige til at bruge barriere -prævention.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere medicinsk historie med interstitiel lungesygdom (ILD), medikamentinduceret ILD, stråling pneumonitis, som krævede steroidbehandling eller ethvert bevis for klinisk aktiv ILD.
2. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiaser, som efter efterforskerens mening gør det uønsket for deltageren at deltage i forsøget eller som ville bringe overensstemmelse med protokollen eller aktiv infektion i fare (f.eks. Deltagere, der får behandling af infektion), herunder hepatitis C og HIV, eller aktiv ukontrolleret HBV -infektion. Screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet.

3. Enhver af følgende hjerte -kriterier:

   • Gennemsnitlig hvile korrigeret QTC> 470 msek, opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af screeningsklinikken EKG -maskine afledt QTC -værdi.
   • Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende EKG fx komplet venstre bundtgrenblok, tredje grads hjerteblok og anden grad hjerteblok.

   • Patient med eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTC -forlængelse eller risiko for arytmiske begivenheder, såsom elektrolytabnormiteter, herunder:

     • Serum/plasma magnesium* <lln
     • Serum/plasma calcium* <lln

     • Hypokalæmi* ≥ CTCAE grad 2 hjertesvigt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år i første grads slægtninge eller enhver samtidig medicin, der er kendt for at forlænge QT-intervallet og forårsage torsade de pointes.

       • Korrektion af elektrolytabnormaliteter skal dokumenteres inden den første dosis

4. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som demonstreret af nogen af ​​følgende laboratorieværdier:

   • Absolut Neutrophil Count (ANC) <1,5 × 109/L
   • Blodpladetælling <100 × 109/l
   • Hæmoglobin <90 g/l
   • Alaninaminotransferase (ALT)> 2,5 gange ULN, hvis ingen påviselige levermetastaser eller> 5 gange ULN i nærvær af levermetastaser.
   • Aspartataminotransferase (AST)> 2,5 gange ULN Hvis der ikke er nogen påviselige levermetastaser eller> 5 gange ULN i nærvær af levermetastaser.
   • Total Bilirubin> 1,5 gange Uln Hvis ingen levermetastaser eller> 3 gange ULN i nærvær af dokumenterede Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser.
   • Serumkreatinin> 1,5 gange ULN samtidig med kreatinin -clearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault -ligning); Bekræftelse af kreatinin -clearance er kun påkrævet, når kreatinin er> 1,5 gange ULN.
5. Enhver samtidig og/eller anden aktiv malignitet, der har krævet behandling inden for 2 år efter den første dosis af undersøgelsesprodukt (IP).
6. Eventuelle uopløste toksiciteter fra forudgående terapi, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for startundersøgelsen med undtagelse af alopecia og grad 2 tidligere platin-terapierelateret neuropati.
7. Ildfast kvalme og opkast, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere signifikant tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af Osimertinib.
8. Tidligere behandling med enhver systemisk anticancerterapi til avanceret NSCLC ikke tilgængelig for helbredende kirurgi eller stråling inklusive kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller ethvert undersøgelsesmedicin. Tidligere adjuvans- og neo-adjuvansbehandlinger (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, undersøgelsesmidler) eller definitiv stråling/kemoradiation med eller uden regimer, herunder immunoterapi, biologiske terapier, undersøgelsesmidler er tilladt, da længe blev afsluttet mindst 12 måneder før udviklingen af ​​recurrent sygdomme.
9. Forudgående behandling med en EGFR-TKI.
10. Større kirurgi inden for 4 uger efter den første dosis af IP. Procedurer såsom placering af vaskulær adgang, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassisteret thoracoskopisk kirurgi (VATS) er tilladt.
11. Palliativ strålebehandling til mere end 30% af knoglemarven eller med et bredt strålingsfelt inden for 4 uger efter den første dosis IP.
12. Deltagere, der i øjeblikket modtager (eller ikke er i stand til at stoppe brugen, inden de modtager den første dosis af undersøgelsesbehandling) medicin eller urtekosttilskud, der vides at være stærke inducerere af cytochrome P450 (CYP) 3A4 (mindst 3 ugers tidligere). Alle deltagere skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, urtetilskud og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducervirkninger på CYP3A4.
13. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et undersøgelsesprodukt inden for 5 halveringstider fra forbindelsen eller 3 måneder, alt efter hvad der er større før dag 1.
14. Historie om overfølsomhed over for aktive eller inaktive excipienser af Osimertinib eller medikamenter med en lignende kemisk struktur eller klasse som Osimertinib.
15. Kontraindikation for pemetrexed og cisplatin/carboplatin i henhold til lokal godkendt etiket.
16. Kvinder, der ammer.
17. Involvering i undersøgelsen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både for efterforskningspersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet).
18. Dom af efterforskeren om, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis deltageren usandsynligt vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.