Une étude du traitement adaptatif basé sur l'osimertinib guidé par la surveillance EGFRM + CTDNA dans NSCLC

Critères d'inclusion:

1. Fourniture de formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté et rédigé avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Des participants masculins ou féminins âgés de 18 ans et plus.
3. ECOG PS de 0-1.
4. Espérance de vie d'au moins 3 mois au recrutement.
5. Les participants capables de prélever des échantillons de plasma au départ.
6. NSCLC non diagnostiqué et indiqué histologiquement localement avancé ou métastatique NSCLC avec des mutations EGFR sensibilisantes positives (délétion de l'exon 19 ou 21 L858R, confirmées par histologie ou cytologie), et classées comme stade IIIB, IIIC, IV ou NSCLC récurrente qui ne sont pas réunies pour la chirurgie cure [IASLC] Manuel de mise en scène en oncologie thoracique).
7. EGFRM détectable (EX19DEL ou L858R) dans l'ADNmt de plasma par test PCR Central Super Arms au moment du dépistage.
8. Les participants doivent avoir des CBNPC avancés non traités et avoir l'intention de recevoir l'osimertinib plus la chimiothérapie comme traitement de première ligne. Les thérapies adjuvantes et néo-adjuvantes (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, agents d'investigation) ou radiothérapie / chimioradiation, notamment l'immunothérapie, la thérapie biologique, les agents d'investigation, sont autorisés au moins 12 mois au moins 12 mois.
9. Les participants atteints de métastases asymptomatiques et stables du système nerveux central (SNC) pendant au moins 2 semaines (pour ceux qui ont reçu une thérapie définitive et des stéroïdes, un statut neurologique stable pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement est nécessaire) sera autorisé, y compris les métastases leptoméningéales.
10. Au moins 1 lésion, non irradiée auparavant qui peut être mesurée avec précision à la ligne de base comme ≥10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques, qui doivent avoir un axe court de ≥15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une image de résonance magnétique (IRM), et qui convient à des mesures répétées précises. Si seulement 1 lésion mesurable existe, il est acceptable d'être utilisé (comme lésion cible) tant qu'il n'a pas été irradié et tant qu'il n'a pas été biopsié dans les 14 jours suivant les analyses d'évaluation tumorale de base.

11. Les patients atteints du virus de l'hépatite B (VHB) ne sont éligibles que s'ils répondent à tous les critères suivants:

    • Absence démontrée de co-infection du virus de l'hépatite C (VHC) ou des antécédents de co-infection du VHC
    • Absence démontrée d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

    • Les participants présentant une infection active par le VHB sont éligibles s'ils le sont:

      • Recevant un traitement antiviral pendant au moins 6 semaines avant le traitement de l'étude, l'ADN du VHB est supprimé à <100 UI / ml et les niveaux de transaminase sont inférieurs à la limite supérieure de la normale (ULN).

    • Les participants présentant une infection par le VHB résolu ou chronique sont éligibles s'ils sont:

      • Négatif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) et positif pour l'anticorps de base de l'hépatite B [IgG anti-HBC ou AB AB total anti-HBC]. De plus, les patients doivent recevoir une prophylaxie antivirale pendant 2 à 4 semaines avant le traitement de l'étude.

    ou

    • Positif pour le HBSAG, mais pendant> 6 mois, les niveaux de transaminases inférieurs à l'ULN et à l'ADN du VHB sont inférieurs à <100 UI / ml ou inférieurs à la limite détectable du kit de test disponible localement (c'est-à-dire dans un état de support inactif). De plus, les patients doivent recevoir une prophylaxie antivirale pendant 2 à 4 semaines avant le traitement de l'étude.

12. Les patients atteints de VIH ne sont éligibles que s'ils répondent à tous les critères suivants:

    • Absence démontrée de co-infection HBV / HCV
    • Charge d'ARN viral indétectable pendant 6 mois
    • Nombre CD4 +> 350 cellules / μl
    • Aucune histoire d'infection opportuniste définissant le sida au cours des 12 derniers mois
    • Écurie pendant au moins 4 semaines sur les mêmes médicaments anti-VIH

13. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives très efficaces et doivent subir un test de grossesse négatif avant le début du dosage en cas de potentiel de procréation, ou doivent avoir des preuves de potentiel non child en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage:

    • Post-ménopause défini comme âgé de 50 ans ou plus et amenorrhoéique pendant au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme postménopausées si elles sont adénorrhoéiques depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des niveaux de LH et FSH dans la gamme post-ménopausée pour l'institution.
    • Documentation de la stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature tubaire.
14. Les participants masculins doivent être disposés à utiliser la contraception des barrières.

Critères d'exclusion:

1. Antécédents médicaux passés de maladie pulmonaire interstitielle (ILD), ILD induite par le médicament, pneumonite radiologique qui nécessitait un traitement des stéroïdes ou toute preuve d'ILD cliniquement actif.
2. Toute preuve de maladies systémiques sévères ou non contrôlées, y compris l'hypertension incontrôlée et les diarades de saignement actives, ce qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable pour le participant de participer à l'essai ou qui mettrait en danger la conformité au protocole ou à une infection active (par exemple. Les participants recevant un traitement pour l'infection) y compris l'hépatite C et le VIH, ou une infection active du VHB non contrôlée. Le dépistage des conditions chroniques n'est pas nécessaire.

3. L'un des critères cardiaques suivants:

   • QTC de repos moyen corrigé> 470 ms, obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), en utilisant la valeur QTC dérivée de la machine ECG de la clinique de dépistage.
   • Toutes les anomalies cliniquement importantes du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple, un bloc de branche de faisceau gauche complet, un bloc cardiaque du troisième degré et un bloc cardiaque au deuxième degré.

   • Patient avec tout facteur qui augmente le risque de prolongation du QTC ou de risque d'événements arythmiques tels que les anomalies des électrolytes, notamment:

     • Magnésium sérum / plasma * <lln
     • Calcium sérique / plasmatique * <lln

     • Hypokalaemia * ≥ CTCAE Grade 2 Insuffisance, syndrome de QT long congénital, antécédents familiaux du syndrome de QT long, ou mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez des parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de devises.

       • La correction des anomalies d'électrolyte doit être documentée avant la première dose

4. Réserve ou organe de moelle osseuse inadéquate comme démontré par l'une des valeurs de laboratoire suivantes:

   • Nombre de neutrophiles absolus (ANC) <1,5 × 109 / L
   • Nombre de plaquettes <100 × 109 / L
   • Hémoglobine <90 g / L
   • L'alanine aminotransférase (ALT)> 2,5 fois l'uln sans les métastases hépatiques démontrables ou> 5 fois ULN en présence de métastases hépatiques.
   • Aspartate aminotransférase (AST)> 2,5 fois uln si aucune métastases hépatiques démontrables ou> 5 fois uln en présence de métastases hépatiques.
   • Bilirubine totale> 1,5 fois uln si pas de métastases hépatiques ou> 3 fois uln en présence du syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou des métastases hépatiques.
   • Créatinine sérique> 1,5 fois uln en même temps que la clairance de la créatinine <50 ml / min (mesurée ou calculée par l'équation Cockcroft et Gault); La confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est> 1,5 fois ULN.
5. Toute tumeur maligne active simultanée et / ou autre qui a nécessité un traitement dans les 2 ans suivant la première dose de produit d'enquête (IP).
6. Toute toxicité non résolue de la thérapie antérieure supérieure aux critères de terminologie courants pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 1 au moment du début du traitement de l'étude à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie antérieure liée à la thérapie au platine.
7. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou une résection intestinale significative précédente qui empêcherait une absorption adéquate de l'osimertinib.
8. Traitement antérieur avec toute thérapie anticancéreuse systémique pour les CBNPC avancés qui ne se sont pas rendus à la chirurgie curative ou à la radiothérapie, y compris la chimiothérapie, la thérapie biologique, l'immunothérapie ou tout médicament étudiant. Des thérapies adjuvantes et néo-adjuvantes (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, agents d'investigation) ou radiothérapie / chimioradiothérapie avec des régimes, notamment l'immunothérapie, les thérapies biologiques, les agents d'enquête sont autorisés au moins 12 mois avant le développement des maladies récurrentes.
9. Traitement antérieur avec un EGFR-TKI.
10. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose de l'IP. Des procédures telles que le placement de l'accès vasculaire, la biopsie via la médiastinoscopie ou la biopsie via une chirurgie thoracoscopique assistée par vidéo (VATS) sont autorisées.
11. Traitement de la radiothérapie palliative à plus de 30% de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose d'IP.
12. Les participants reçoivent actuellement (ou incapable d'arrêter d'utiliser avant de recevoir la première dose de traitement de l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (au moins 3 semaines auparavant). Tous les participants doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de tout médicament, suppléments à base de plantes et / ou ingestion d'aliments avec des effets d'inducteur connus sur le CYP3A4.
13. Participation à une autre étude clinique avec un produit d'enquête dans les 5 demi-vies du composé ou 3 mois, le plus grand est plus élevé avant le jour 1.
14. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'osimertinib ou des médicaments avec une structure chimique ou une classe similaire à l'osimertinib.
15. Contre-indication pour le pemetrexed et le cisplatine / carboplatine selon l'étiquette locale approuvée.
16. Les femmes qui allaitent.
17. Implication dans la planification et / ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel de l'investigateur et / ou au personnel du site d'étude).
18. Le jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne devrait pas participer à l'étude s'il est peu susceptible de se conformer aux procédures d'étude, aux restrictions et aux exigences.