Een onderzoek naar de op osimertinib gebaseerde adaptieve behandeling geleid door ctDNA EGFRM+ monitoring in NSCLC

Inclusiecriteria:

1. Bepaling van ondertekend en gedateerd, schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures.
2. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers van 18 jaar oud en ouder.
3. ECOG PS van 0-1.
4. De levensverwachting van ten minste 3 maanden bij werving.
5. Deelnemers kunnen plasmamonsters verzamelen bij aanvang.
6. Nieuw gediagnosticeerd, en histologisch gedocumenteerd lokaal geavanceerde of metastatische niet-in-smameuze NSCLC met sensibilisatie EGFR-mutaties positief (ofwel exon 19 deletie of 21 L858R, bevestigd door histologie of cytologie), en geclassificeerd als stadium IIIB, IIIC, IV of recidiveren [IASLC] Staging handleiding in de thoracale oncologie).
7. Detecteerbare EGFRM (EX19Del of L858R) in plasma ctDNA door centrale superarmen PCR -testen op het moment van screening.
8. Deelnemers moeten onbehandelde geavanceerde NSCLC hebben en van plan zijn Osimertinib plus chemotherapie te ontvangen als eerstelijnsbehandeling. Eerdere adjuvante en neo-adjuvante therapieën (chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische therapie, onderzoeksmiddelen), of definitieve bestraling/chemoradiatie met of zonder regimes inclusief immunotherapie, biologische therapie, onderzoeksmiddelen, onderzoeksmiddelen, zijn toegestaan ​​zo lang als behandeling zo lang als behandeling werd voltooid als een behandeling van de eerste dosis van de studiebehandeling.
9. Deelnemers met asymptomatisch en stabiel centraal zenuwstelsel (CNS) metastasen gedurende ten minste 2 weken (voor degenen die definitieve therapie en steroïden ontvingen, is een stabiele neurologische status gedurende ten minste 2 weken na voltooiing van de behandeling vereist) zijn toegestaan, inclusief leptomeningale metastasen.
10. Ten minste 1 laesie, niet eerder bestraald die nauwkeurig kan worden gemeten bij aanvang als ≥10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die een korte as van ≥15 mM) moeten hebben met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), en die geschikt is voor nauwkeurige meten. Als er slechts 1 meetbare laesie bestaat, is het acceptabel om te worden gebruikt (als een doellaesie) zolang het niet eerder is bestraald en zolang het niet binnen 14 dagen na de baseline tumor -beoordelingsscans is gebiopsie.

11. Patiënten met hepatitis B -virus (HBV) komen alleen in aanmerking voor inclusie als ze aan alle volgende criteria voldoen:

    • Aantoonbare afwezigheid van co-infectie van hepatitis C-virus (HCV) of geschiedenis van HCV-co-infectie
    • Aantoonbare afwezigheid van infectie van het menselijke immunodeficiëntievirus (HIV)

    • Deelnemers met actieve HBV -infectie komen in aanmerking als ze dat zijn:

      • Het ontvangen van anti-virale behandeling gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de studiebehandeling wordt HBV-DNA onderdrukt tot <100 IE/ml en transaminase niveaus zijn onder de bovengrens van normaal (ULN).

    • Deelnemers met een opgeloste of chronische HBV -infectie komen in aanmerking als ze zijn:

      • Negatief voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBSAG) en positief voor hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBC IgG of totale anti-HBC AB]. Bovendien moeten patiënten 2-4 weken anti-virale profylaxe ontvangen voorafgaand aan de studiebehandeling.

    of

    • Positief voor HBsAg, maar gedurende> 6 maanden hebben transaminasenniveaus onder ULN- en HBV -DNA -niveaus onder <100 IE/ml of onder de detecteerbare limiet van lokaal beschikbare testkit (d.w.z. in een inactieve dragersoestand). Bovendien moeten patiënten 2-4 weken anti-virale profylaxe ontvangen voorafgaand aan de studiebehandeling.

12. Patiënten met HIV komen alleen in aanmerking voor inclusie als ze aan alle volgende criteria voldoen:

    • Aantoonbare afwezigheid van HBV/ HCV co-infectie
    • Niet -detecteerbare virale RNA -belasting gedurende 6 maanden
    • CD4+ telling van> 350 cellen/μl
    • Geen geschiedenis van aids-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden
    • Stabiel gedurende minimaal 4 weken op dezelfde anti-HIV-medicijnen

13. Vrouwtjes moeten zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan het begin van de dosering als van het kinderdragende potentieel, of moeten bewijs hebben van niet-kind-dragende potentieel door te voldoen aan een van de volgende criteria bij screening:

    • Post-menopauzaal gedefinieerd als 50 jaar of ouder en amenorroeisch gedurende ten minste 12 maanden na beëindiging van alle exogene hormonale behandelingen.
    • Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze al 12 maanden of meer amenorroeisch zijn na beëindiging van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-niveaus in het post-menopauzale bereik voor de instelling.
    • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale oophorectomie of bilaterale salpingectomie maar geen tubale ligatie.
14. Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn om barrière -anticonceptie te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Verleden medische geschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, stralingspneumonitis die de behandeling met steroïden vereisten, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.
2. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiatheses, die naar de mening van de onderzoeker het voor de deelnemer ongewenst maken om deel te nemen aan de proef of die de naleving van het protocol of actieve infectie (b.v. Deelnemers krijgen een behandeling voor infectie) inclusief hepatitis C en HIV, of actieve ongecontroleerde HBV -infectie. Screening op chronische omstandigheden is niet vereist.

3. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Gemiddeld rust gecorrigeerd QTC> 470 msec, verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de ECG -machine van de screeningkliniek afgeleide QTC -waarde.
   • Elke klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rustend ECG bijvoorbeeld, compleet linker bundeltakblok, derde graad hartblok en tweedegraads hartblok.

   • Patiënt met factoren die het risico op QTC -verlenging of risico op aritmische gebeurtenissen zoals elektrolytafwijkingen vergroten, waaronder:

     • Serum/plasma magnesium* <lln
     • Serum/plasma calcium* <lln

     • Hypokalemie* ≥ CTCAE Grade 2 hartfalen, aangeboren lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar in eerstegraads familieleden of enige gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlenen en torsade-pointes veroorzaken.

       • Correctie van elektrolytafwijkingen moet worden gedocumenteerd vóór de eerste dosis

4. Onvoldoende beenmergreserve of orgelfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

   • Absolute neutrofielentelling (ANC) <1,5 × 109/l
   • Ploedplaatjestelling <100 × 109/l
   • Hemoglobine <90 g/l
   • Alanine aminotransferase (ALT)> 2,5 keer de ULN als geen aantoonbare levermetastasen of> 5 keer uln in aanwezigheid van levermetastasen.
   • Aspartaat aminotransferase (AST)> 2,5 keer uln als geen aantoonbare levermetastasen of> 5 keer uln in aanwezigheid van levermetastasen.
   • Totaal bilirubine> 1,5 keer uln als er geen levermetastasen of> 3 keer uln in aanwezigheid van gedocumenteerd Gilbert's syndroom (niet -verwikkelde hyperbilirubinemie) of levermetastasen.
   • Serum creatinine> 1,5 keer uln gelijktijdig met creatinine -klaring <50 ml/min (gemeten of berekend door Cockcroft en Gault -vergelijking); Bevestiging van creatinine -klaring is alleen vereist wanneer creatinine> 1,5 keer uln is.
5. Elke gelijktijdige en/of andere actieve maligniteit die binnen 2 jaar na de eerste dosis onderzoeksproduct (IP) heeft behandeld.
6. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan gemeenschappelijke terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE) graad 1 op het moment van startende studiebehandeling met uitzondering van alopecia en graad 2 voorafgaande platina-therapiegerelateerde neuropathie.
7. Raadziende misselijkheid en braken, chronische gastro -intestinale ziekten, onvermogen om het geformuleerde product of eerdere significante darmresectie te slikken die adequate absorptie van osimertinib zou uitsluiten.
8. Eerdere behandeling met enige systemische anti-kankertherapie voor gevorderde NSCLC die niet vatbaar is voor curatieve chirurgie of bestraling, waaronder chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie of een onderzoeksgeneesmiddel. Eerdere adjuvante en neo-adjuvante therapieën (chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische therapie, onderzoeksmiddelen), of definitieve bestraling/chemoradiatie met of zonder regimes inclusief immunotherapie, biologische therapieën, onderzoeksmiddelen zijn toegestaan ​​zolang de behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid, zolang de behandeling werd voltooid, zolang de behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid, zolang de behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid, zolang de behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid als behandeling werd voltooid, zolang de behandeling werd voltooid, zijn de behandeling van de ontwikkeling van de ontwikkeling van de herbouw van de ziekte voltooid.
9. Eerdere behandeling met een EGFR-TKI.
10. Grote chirurgie binnen 4 weken na de eerste dosis IP. Procedures zoals plaatsing van vasculaire toegang, biopsie via mediastinoscopie of biopsie via video -ondersteunde thoracoscopische chirurgie (VAT's) zijn toegestaan.
11. Palliatieve radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis IP.
12. Deelnemers die momenteel ontvangen (of niet in staat om het gebruik te stoppen voordat ze de eerste dosis studiebehandeling krijgen) medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4 (minimaal 3 weken eerder). Alle deelnemers moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedingsmiddelen met bekende inductoreffecten op CYP3A4 te voorkomen.
13. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct binnen 5 halfwaardetijd van de verbinding of 3 maanden, wat groter is vóór dag 1.
14. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van osimertinib of medicijnen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als osimertinib.
15. Contra -indicatie voor pemetrexed en cisplatine/carboplatine volgens lokaal goedgekeurd label.
16. Vrouwen die borstvoeding geven.
17. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (is van toepassing op zowel personeel van onderzoeker als/of personeel op de onderzoekssite).
18. Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek moet deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer aan de studieprocedures, beperkingen en vereisten zal voldoen.