Tutkimus osimerinibipohjaisesta adaptiivisesta hoidosta, jota ohjaat ctDNA EGFRM+ -valvonta NSCLC: ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitetun ja päivättyjen kirjallisten tietoisten suostumuslomakkeen (ICF) tarjoaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​menettelytapoja.
2. Miesten tai naisten osallistujat vähintään 18 -vuotiaat.
3. ECOG PS 0-1.
4. Rekrytoinnissa vähintään 3 kuukauden elinajanodote.
5. Osallistujat voivat kerätä plasmanäytteitä lähtötilanteessa.
6. Äskettäin diagnosoitu ja histologisesti dokumentoitu paikallisesti edistyneitä tai metastaattisia ei-kvaamisia NSCLC: ää herkistäviä EGFR-mutaatioita positiivisia (joko eksoni 19 deleetio tai 21 L858R, vahvistettu histologialla tai sytologialla), ja luokiteltu vaiheen IIIB, IIIC, IV tai toistuva NSCLC, joka ei ole sopeutettuja leikkaus- tai säteilyaiheena. [IASLC] Lavastuskäsikirja rintakehän onkologiassa).
7. Havaittavissa oleva EGFRM (Ex19del tai L858R) plasman ctDNA: ssa Central Super Arms PCR -testauksella seulontahetkellä.
8. Osallistujilla on oltava käsittelemätöntä edistynyttä NSCLC: tä ja aikovat saada Osimerinibin ja kemoterapian ensisijaisena hoidona. Aikaisemmat adjuvantti- ja uus-adjuvantterapiat (kemoterapia, sädehoito, immunoterapia, biologinen terapia, tutkimusaineet) tai lopullinen säteily/kemoradaatio hoito-ohjelmilla tai ilman sitä, mukaan lukien immunoterapia, biologinen terapia, tutkintaaineet ovat sallittuja niin kauan kuin hoito saatiin päätökseen vähintään 12 kuukautta ennen tutkimuksen hoidon ensimmäistä saamista.
9. Osallistujat, joilla on oireettomat ja stabiilit keskushermosto (CNS) etäpesäkkeet vähintään 2 viikon ajan (niille, jotka saivat lopullista hoitoa ja steroideja, sallitaan vakaa neurologinen tila vähintään 2 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen), mukaan lukien lepomeneraaliset metastaasit.
10. Ainakin yksi vaurio, jota ei ole aikaisemmin säteilytetty, joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥10 mm pisimmässä halkaisijassa (paitsi imusolmukkeet, joiden on oltava lyhyt akseli ≥15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauskuvauksella (MRI), ja se soveltuu tarkkaan toistuviin mittauksiin. Jos vain yksi mitattavissa oleva vaurio on olemassa, sitä on hyväksyttävä käyttää (kohdevauriona), kunhan sitä ei ole aiemmin säteilytetty ja niin kauan kuin sitä ei ole biopsioitu 14 päivän kuluessa kasvaimen arviointiskannauksista.

11. Potilaat, joilla on hepatiitti B -virus (HBV), ovat oikeutettuja vain sisällyttämiseen, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

    • Hepatiitti C -viruksen (HCV) rinnakkaisinfektio tai HCV-rinnakkaisinfektioiden historia tai HCV) puuttuminen
    • Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektion osoittama puuttuminen

    • Osallistujat, joilla on aktiivinen HBV -infektio, ovat tukikelpoisia, jos he ovat:

      • Viruslääketieteen hoito on vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoitoa, HBV-DNA tukahdutetaan <100 IU/ml ja transaminaasitasot ovat normaalin ylärajan alapuolella (ULN).

    • Osallistujat, joilla on ratkaistu tai krooninen HBV -infektio, ovat kelvollisia, jos he ovat:

      • Negatiivinen hepatiitti B: n pinta-antigeenille (HBsAG) ja positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine [anti-HBC IgG tai kokonais anti-HBC AB]. Lisäksi potilaiden on saatava viruslääketieteen ennaltaehkäisy 2–4 viikkoa ennen tutkimusta.

    tai

    • Positiivinen HBsAgille, mutta> 6 kuukauden ajan on ollut transaminaasitasoja ULN- ja HBV -DNA -tasojen alapuolella alle <100 IU/ml tai alapuolella paikallisesti saatavilla olevan testisarjan havaittavissa olevan rajan (ts. Ovat passiivisessa kantajatilassa). Lisäksi potilaiden on saatava viruslääketieteen ennaltaehkäisy 2–4 viikkoa ennen tutkimusta.

12. Potilaat, joilla on HIV

    • HBV/ HCV-infektion osoitettu puuttuminen
    • Huomaamaton virus -RNA -kuorma 6 kuukauden ajan
    • CD4+ lukumäärä> 350 solua/μl
    • Ei historiaa aidsin määrittelevästä opportunistisesta infektiosta viimeisen 12 kuukauden aikana
    • Vakaa vähintään 4 viikkoa samoilla HIV-lääkkeillä

13. Naisten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisytoimenpiteitä, ja heidän on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos lapsen kantamispotentiaalia, tai heidän on oltava todisteita ei-lapsen kantamistapoista täyttämällä yksi seuraavista kriteereistä seulonnassa:

    • Postmenopausaalinen määritelty vähintään 50-vuotiaiksi ja amenorrhoeiciksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien eksogeenisten hormonaalisten käsittelyjen lopettamisen jälkeen.
    • Alle 50-vuotiaita naisia ​​pidetään postmenopausaalina, jos he ovat olleet amenorrhoeetia vähintään 12 kuukauden ajan eksogeenisten hormonaalisten hoitojen lopettamisen jälkeen ja LH- ja FSH-tasoilla instituutin postmenopausaalisella alueella.
    • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta steriloinnista hysterektomian, kahdenvälisen oophorektomian tai kahdenvälisen salpingektomian avulla, mutta ei putken ligaatiota.
14. Miesten osallistujien on oltava valmiita käyttämään esteen ehkäisyä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD), lääkkeen aiheuttaman ILD: n, säteilypneumonitis, joka vaati steroidihoitoa, tai mahdollisia todisteita kliinisesti aktiivisesta ILD: stä.
2. Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpaine ja aktiiviset verenvuotodiatesit, jotka tutkijan mielestä osallistujan ei ole toivottavaa osallistua tutkimukseen tai jotka vaarantavat protokollan tai aktiivisen tartunnan noudattamisen (esim. Infektiohoitoa saavat osallistujat) mukaan lukien hepatiitti C ja HIV tai aktiivinen hallitsematon HBV -infektio. Kroonisten olosuhteiden seulontaa ei vaadita.

3. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   • Keskimääräinen lepokorjattu QTC> 470 ms, joka on saatu 3 elektrokardiogrammasta (EKG) käyttämällä seulontaklinikan EKG -konetta johdettua QTC -arvoa.
   • Mahdolliset kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepäävän EKG: n rytmissä, johtavuudessa tai morfologiassa esimerkiksi täydellinen vasemman nipun haaralohko, kolmannen asteen sydänlohko ja toisen asteen sydänlohko.

   • Potilas, jolla on kaikki tekijät, jotka lisäävät QTC: n pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten elektrolyyttien poikkeavuudet, mukaan lukien:

     • Seerumin/plasman magnesium* <lln
     • Seerumin/plasman kalsium* <lln

     • Hypokalemia* ≥ CTCAE-luokan 2 sydämen vajaatoiminta, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, pitkän QT-oireyhtymän perheen historia tai alle 40-vuotiaiden selittämättömät äkilliset kuolema ensimmäisen asteen sukulaisissa tai mahdollisissa samanaikaisissa lääkkeissä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaväliä ja aiheuttaen torsade de -pisteitä.

       • Elektrolyyttien poikkeavuuksien korjaaminen tulisi dokumentoida ennen ensimmäistä annosta

4. Riittämätön luuytimen varanto tai elintoiminto, kuten mikä tahansa seuraavista laboratorioarvoista on osoittanut:

   • Absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) <1,5 × 109/l
   • Verihiutaleiden lukumäärä <100 × 109/l
   • Hemoglobiini <90 g/l
   • Alaniini -aminotransferaasi (ALT)> 2,5 -kertainen ULN: llä, jos ei ole osoitettavia maksametastaaseja tai> 5 kertaa uln maksan metastaasien läsnä ollessa.
   • Aspartaatti aminotransferaasi (AST)> 2,5 -kertainen, jos ei ole osoitettavia maksametastaaseja tai> 5 -kertainen ULN maksan metastaasien läsnä ollessa.
   • Bilirubinin kokonaismäärä> 1,5 kertaa uln Jos ei maksametastaaseja tai> 3 kertaa ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän (konjugoimaton hyperbilirubinemia) tai maksan metastaasien läsnä ollessa.
   • Seerumin kreatiniini> 1,5 kertaa ULN samanaikaisesti kreatiniinin puhdistuman kanssa <50 ml/min (mitattu tai laskenut Cockcroft ja Gault -yhtälö); Kreatiniinin puhdistuman vahvistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on> 1,5 kertaa uln.
5. Mikä tahansa samanaikainen ja/tai muu aktiivinen pahanlaatuisuus, joka on vaatinut hoitoa 2 vuoden kuluessa ensimmäisestä annoksesta tutkittavasta tuotteesta (IP).
6. Kaikki aikaisemman hoidon ratkaisemattomat myrkyllisyydet suurempia kuin yleiset terminologiakriteerit haittavaikutuksille (CTCAE) luokka 1 aloittamishetkellä tutkimushoitoon lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja luokan 2 aikaisempaa platina-terapiaan liittyvää neuropatiaa.
7. Tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha -suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä formuloitu tuote tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi osimertinibin riittävän imeytymisen.
8. Aikaisempi hoito kaikilla systeemisillä syöpälääkkeillä edistyneelle NSCLC: lle ei ole sovellettavissa parantavaan leikkaukseen tai säteilyyn, mukaan lukien kemoterapia, biologinen terapia, immunoterapia tai mikä tahansa tutkimuslääke. Aikaisemmat adjuvantti- ja uus-adjuvantterapiat (kemoterapia, sädehoito, immunoterapia, biologinen terapia, tutkintaaineet) tai lopulliset säteily-/kemoradioinnit hoito-ohjelmilla tai ilman sitä immunoterapiaa, mukaan lukien immunoterapia, biologiset terapiat ovat sallittuja niin kauan kuin hoito saatiin päätökseen vähintään 12 kuukautta ennen uusiutuvan taudin kehitystä.
9. Aikaisempi hoito EGFR-TKI: llä.
10. Suuri leikkaus 4 viikon kuluessa ensimmäisestä IP -annoksesta. Menetelmät, kuten verisuonen saatavuuden sijoittaminen, biopsia mediastinoskopian tai biopsian kautta video -avustetun rintakehän leikkauksen (VATS) avulla.
11. Palliatiivinen sädehoitohoito yli 30%: iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon kuluessa ensimmäisestä IP -annoksesta.
12. Osallistujat, jotka ovat tällä hetkellä saaneet (tai eivät pysty lopettamaan käyttöä ennen ensimmäisen tutkimuksen hoidon annoksen saamisen) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450 (CYP) 3A4 (vähintään 3 viikon aikaisemmin). Kaikkien osallistujien on yritettävä välttää samanaikaisia ​​lääkkeitä, yrttilisäainetta ja/tai elintarvikkeiden nauttimista, joilla on tunnettuja indusoivia vaikutuksia CYP3A4: een.
13. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkintatuotteen kanssa viiden yhdisteen puoliintumisajan tai 3 kuukauden kuluessa kumpikin on suurempi ennen päivää 1.
14. Yliherkkyyden historia aktiivisille tai aktiivisille osimertinibin tai lääkkeiden aktiivisille apuaineille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin osimertinibi.
15. Paikallisen hyväksyttyjen etiketin mukaan vasta -aihe pemetreksoituneille ja sisplatiinille/karboplatiinille.
16. Naiset, jotka imettävät.
17. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen (koskee sekä tutkijan henkilöstöä että/tai henkilöstöä tutkimusalueella).
18. Tutkijan arviointi, että osallistujan ei tulisi osallistua tutkimukseen, jos osallistuja ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.