Eine Studie zur adaptiven Behandlung auf Osimertinib-basierter Behandlung, die durch eine ctDNA-EGFRM+ -Monitorierung in NSCLC geleitet wird

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung von unterschriebenen und datierten, schriftlichen Einverständniserklärungen (ICF) vor allen Studienspezifischen Verfahren.
2. Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter von 18 Jahren und höher.
3. ECOG PS von 0-1.
4. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten bei der Rekrutierung.
5. Teilnehmer in der Lage, Plasmaproben zu Studienbeginn zu sammeln.
6. Newly diagnosed, and histologically documented locally advanced or metastatic non-squamous NSCLC with sensitizing EGFR mutations positive (either Exon 19 deletion or 21 L858R, confirmed by histology or cytology), and classified as stage IIIB, IIIC, IV or recurrent NSCLC which are not amenable to curative surgery or radiotherapy (per Version 8 of the International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging -Handbuch in der Thoraxonkologie).
7. Nachweisbare EGFRM (EX19DEL oder L858R) in Plasma ctDNA durch zentrale Superarme -PCR -Tests zum Zeitpunkt des Screenings.
8. Die Teilnehmer müssen unbehandelte fortgeschrittene NSCLC haben und beabsichtigen, Osimertinib plus Chemotherapie als Erstline-Behandlung zu erhalten. Frühere adjuvante und neoadjuvante Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Untersuchungsmittel) oder endgültige Strahlung/Chemoradie mit oder ohne Therapien, einschließlich Immuntherapie, biologischer Therapie, Untersuchungsmittel, werden mindestens 12 Monate vor dem Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen.
9. Teilnehmer mit asymptomatischen und stabilen Zentralnervensystemen (CNS) -Tasen für mindestens 2 Wochen (für diejenigen, die eine endgültige Therapie und Steroide erhalten haben, ist ein stabiler neurologischer Status für mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung erforderlich), einschließlich Leptomeningal -Metastasen.
10. Mindestens 1 Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wird und zu Studienbeginn genau mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) haben müssen, und dies ist für genaue wiederholte Messungen geeignet. Wenn nur 1 messbare Läsion existiert, ist es akzeptabel, (als Zielläsion) zu verwenden, solange sie zuvor nicht bestrahlt wurde und so lange sie innerhalb von 14 Tagen nach den Tumorbewertungs -Scans der Basis -Tumorbewertung nicht biopiert wurde.

11. Patienten mit Hepatitis -B -Virus (HBV) haben nur dann Anspruch auf Einbeziehung, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Nachgewiesenes Fehlen einer Koinfektion von Hepatitis-C-Virus (HCV) oder der Vorgeschichte der HCV-Co-Infektion
    • Nachgewiesenes Fehlen einer Infektion des menschlichen Immundefizienzvirus (HIV)

    • Teilnehmer mit aktiver HBV -Infektion sind berechtigt, wenn sie:

      • Die HBV-DNA wird mindestens 6 Wochen vor der Studienbehandlung antivirale Behandlung erhalten und wird auf <100 IE/ml unterdrückt, und die Transaminase-Spiegel liegen unter der oberen Grenze des Normalwerts (ULN).

    • Teilnehmer mit einer aufgelösten oder chronischen HBV -Infektion sind berechtigt, wenn sie sind:

      • Negativ für Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBSAG) und positiv für Hepatitis B-Kernantikörper [Anti-HBC-IgG oder Gesamt-Anti-HBC AB]. Darüber hinaus müssen Patienten 2-4 Wochen vor der Studienbehandlung eine antivirale Prophylaxe erhalten.

    oder

    • Positiv für HBSAG, aber für> 6 Monate hatten Transaminasenspiegel unter ULN- und HBV -DNA -Spiegeln unter <100 IE/ml oder unter der nachweisbaren Grenze des lokal verfügbaren Testkits (d. H. In einem inaktiven Trägerzustand). Darüber hinaus müssen Patienten 2-4 Wochen vor der Studienbehandlung eine antivirale Prophylaxe erhalten.

12. Patienten mit HIV haben nur Anspruch auf Einbeziehung, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Nachgewiesenes Fehlen einer HBV/ HCV-Co-Infektion
    • Nicht nachweisbare virale RNA -Last für 6 Monate
    • CD4+ Anzahl von> 350 Zellen/μl
    • Keine Geschichte der AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen in den letzten 12 Monaten
    • Stabil für mindestens 4 Wochen bei den gleichen Anti-HIV-Medikamenten

13. Weibliche müssen hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden und vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest durch ein Kinderpotential durchführen oder Hinweise auf ein nicht kinderhaltiges Potenzial haben, indem sie eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllt:

    • Nach der Menopause, definiert als 50 Jahre oder mehr im Alter von mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen hormonellen Behandlungen.
    • Frauen unter 50 Jahren würden als postmenopausal angesehen, wenn sie nach Abbruch exogener hormoneller Behandlungen und mit LH- und FSH-Spiegeln im Post-Menopause-Bereich für die Institution Amenorrhoeis für 12 Monate oder mehr wären.
    • Dokumentation der irreversiblen chirurgische Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, nicht die Tubensteuer.
14. Die männlichen Teilnehmer müssen bereit sein, Barriere -Verhütung zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vergangene Anamnese der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierter ILD, Strahlungspneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder einen Hinweis auf klinisch aktive ILD.
2. Alle Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Meinung des Ermittlers es für den Teilnehmer unerwünscht machen, am Versuch teilzunehmen oder die die Einhaltung des Protokolls oder die aktive Infektion (z. Teilnehmer, die eine Infektion behandelt werden) einschließlich Hepatitis C und HIV oder aktiver unkontrollierter HBV -Infektion. Das Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

3. Jedes der folgenden Herzkriterien:

   • Mittlerer ruhiger korrigierter qtc> 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung des mit Screening Clinic EKG -Maschine abgeleiteten QTC -Werts.
   • Alle klinisch wichtigen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des ruhenden EKG, z. B. vollständiger linker Bündelzweigblock, Herzblock dritter Grad und Herzblock zweiten Grades.

   • Patient mit Faktoren, die das Risiko einer QTC -Verlängerung oder des Risikos von arrhythmischen Ereignissen wie Elektrolytanomalien erhöhen, einschließlich:

     • Serum/Plasma -Magnesium* <lln
     • Serum/Plasma Calcium* <lln

     • Hypokalämie* ≥ Ctcae Grad 2 Herzinsuffizienz, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren in Verwandten ersten Grades oder ein gleichzeitiges Einschränkung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und Torade de Pointes verursachen.

       • Die Korrektur von Elektrolytanomalien sollte vor der ersten Dosis dokumentiert werden

4. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, wie aus einem der folgenden Laborwerte gezeigt:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1,5 × 109/l
   • Thrombozytenzahl <100 × 109/l
   • Hämoglobin <90 g/l
   • Alanin Aminotransferase (ALT)> 2,5 -mal das ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder> 5 -mal ULN in Gegenwart von Lebermetastasen.
   • Aspartat Aminotransferase (AST)> 2,5 -mal ULN Wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder> 5 -mal ULN in Gegenwart von Lebermetastasen.
   • Gesamtbilirubin> 1,5 -mal uln Wenn keine Lebermetastasen oder> dreimal ULN in Gegenwart eines dokumentierten Gilbert -Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen.
   • Serumkreatinin> 1,5 -mal ULN gleichzeitig mit Kreatinin -Clearance <50 ml/min (gemessen oder berechnet durch Cockcroft- und Gault -Gleichung); Die Bestätigung der Kreatinin -Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin> 1,5 -mal uln beträgt.
5. Jede gleichzeitige und/oder andere aktive Malignität, die innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis des Untersuchungsprodukts (IP) behandelt wurde.
6. Alle ungelösten Toxizitäten aus der früheren Therapie größer als die häufigen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) Grad 1 zum Zeitpunkt der Studienbehandlung mit Ausnahme der Alopezie und der vorübergehenden Platin-Therapie-Neuropathie im Grad 2.
7. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen -Darm -Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt oder eine vorherige signifikante Darmerresektion zu schlucken, die eine angemessene Absorption von Osimertinib ausschließen würde.
8. Vorherige Behandlung mit einer systemischen Anti-Krebstherapie für fortgeschrittene NSCLC, die nicht für kurative Operationen oder Strahlung zugänglich sind, einschließlich Chemotherapie, biologischer Therapie, Immuntherapie oder Untersuchungsmittel. Frühere adjuvante und neoadjuvante Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Untersuchungsmittel) oder definitive Strahlung/Chemoradrate mit oder ohne Therapien einschließlich Immuntherapie, biologische Therapien, Untersuchungsmittel sind zulässig, sobald die Behandlung mindestens 12 Monate vor der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung der Entwicklung zulässig ist.
9. Vorherige Behandlung mit einem EGFR-TKI.
10. Hauptoperation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten IP -Dosis. Verfahren wie die Platzierung des Gefäßzugriffs, die Biopsie über Mediastinoskopie oder Biopsie über Videounterstützte thorakoskoskopische Chirurgie (VATS) sind zulässig.
11. Palliative Strahlentherapiebehandlung auf mehr als 30% des Knochenmarks oder mit einem weiten Strahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten IP -Dosis.
12. Die Teilnehmer erhalten derzeit (oder können nicht einstellen, bevor sie die erste Dosis der Studienbehandlung erhalten) Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, die bekannte, die bekannte Anreize von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (mindestens 3 Wochen vor). Alle Teilnehmer müssen versuchen, die damit verbundene Verwendung von Medikamenten, Kräuterzusätzen und/oder die Aufnahme von Lebensmitteln mit bekannten Induktor -Effekten auf CYP3A4 zu vermeiden.
13. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Untersuchungsprodukt innerhalb von 5 Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monaten, je nachdem, was vor Tag 1 größer ist.
14. Vorgeschichte der Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Osimertinib oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib.
15. Kontraindikation für Pemetrexed und Cisplatin/Carboplatin nach lokal zugelassenem Etikett.
16. Frauen, die stillen.
17. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Forschungsmitarbeiter als auch für/oder Mitarbeiter der Studienstelle).
18. Das Urteil des Ermittlers, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn der Teilnehmer wahrscheinlich nicht den Studienverfahren, -beschränkungen und -anforderungen entspricht.