Uno studio sul trattamento adattivo a base di Osimertinib guidata dal monitoraggio CTDNA EGFRM+ in NSCLC

Criteri di inclusione:

1. Fornitura di modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Partecipanti maschi o femmine di età pari o superiore a 18 anni.
3. ECOG PS di 0-1.
4. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi al reclutamento.
5. Partecipanti in grado di raccogliere campioni di plasma al basale.
6. NSCLC non squamoso di recente diagnosi e istologicamente documentati e metastatici con mutazioni EGFR sensibilizzanti positive (delezione dell'esone 19 o 21 L858R, confermate dall'istologia o citologia) e classificata come Associazione Internazionale per la Fase IIIB, IIIC, IV o NSCLC ricorrente che non sono amicate alla chirurgia per la cureoterapia (per la versione internazionale per la versione internazionale della fase IIB, III, IIIC, IV, IV o ricorrente NSCLC che non sono amicati alla chirurgia curativa (per la chirurgia per la recitazione per la versione internazionale per la versione internazionale del cancro, per la chirurgia per la recitazione per la chirurgia, per la versione internazionale per la versione internazionale del temoria lagur [IASLC] Manuale di stadiazione in oncologia toracica).
7. EGFRM rilevabile (EX19DEL o L858R) nel ctDNA plasmatico mediante test PCR di Super Arms centrale al momento dello screening.
8. I partecipanti devono avere NSCLC avanzato non trattato e intendere ricevere Osimertinib più la chemioterapia come trattamento di prima linea. Le precedenti terapie adiuvante e neo-adjuvante (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, agenti investigativi) o radiazioni/chemioradiazioni definitive con o senza regimi tra cui immunoterapia, terapia biologica, agenti investigativi, sono autorizzati finché il trattamento è stato completato almeno 12 mesi prima di ricevere il primo dose di studio.
9. I partecipanti con metastasi asintomatiche e stabili del sistema nervoso centrale (SNC) per almeno 2 settimane (per coloro che hanno ricevuto terapia definitiva e steroidi, saranno consentiti uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane dopo il completamento del trattamento), comprese le metastasi leptomeningea.
10. Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata che può essere misurata accuratamente al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo (tranne i linfonodi, che deve avere un asse corto di ≥15 mm) con tomografia computerizzata (CT) o imaging di risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate. Se esiste solo 1 lesione misurabile, è accettabile da utilizzare (come lesione target) fintanto che non è stata precedentemente irradiata e fintanto che non è stata biopsata entro 14 giorni dalle scansioni di valutazione del tumore basale.

11. I pazienti con virus dell'epatite B (HBV) sono idonei solo per l'inclusione se soddisfano tutti i seguenti criteri:

    • Assenza dimostrata di co-infezione del virus dell'epatite C (HCV) o storia della co-infezione da HCV
    • Assenza dimostrata di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

    • I partecipanti con infezione da HBV attiva sono ammissibili se lo sono:

      • Ricevendo un trattamento antivirale per almeno 6 settimane prima del trattamento dello studio, il DNA dell'HBV viene soppresso a <100 UI/mL e i livelli di transaminasi sono al di sotto del limite superiore del normale (ULN).

    • I partecipanti con un'infezione da HBV risolta o cronica sono ammissibili se sono:

      • Negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBSAG) e positivo per l'anticorpo core di epatite B [IgG anti-HBC o AT-HBC AB]. Inoltre, i pazienti devono ricevere profilassi antivirali per 2-4 settimane prima del trattamento dello studio.

    O

    • Positivo per HBSAG, ma per> 6 mesi hanno avuto livelli di transaminasi inferiori ai livelli di DNA ULN e HBV inferiori a <100 UI/mL o al di sotto del limite rilevabile del kit di test disponibile localmente (cioè, sono in uno stato portante inattivo). Inoltre, i pazienti devono ricevere profilassi antivirali per 2-4 settimane prima del trattamento dello studio.

12. I pazienti con HIV hanno diritto all'inclusione solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

    • Assenza dimostrata di co-infezione da HBV/ HCV
    • Carico di RNA virale non rilevabile per 6 mesi
    • Conteggio CD4+ di> 350 cellule/μL
    • Nessuna storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi
    • Stabile per almeno 4 settimane sugli stessi farmaci anti-HIV

13. Le femmine devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio del dosaggio se di potenziale portante per bambini o devono avere prove di potenziale non portante soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

    • Post-menopausal definito come 50 anni o più e amenorrhoeic per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
    • Le donne di età inferiore ai 50 anni sarebbero considerate postmenopausa se sono state amenorrhoeic per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nella gamma post-menopausa per l'istituzione.
    • Documentazione della sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ooforectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura tubo.
14. I partecipanti maschi devono essere disposti a usare la contraccezione barriera.

Criteri di esclusione:

1. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiedeva un trattamento steroideo o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attivo.
2. Qualsiasi prova di malattie sistemiche gravi o non controllate, tra cui ipertensione incontrollata e diatesi attivo di sanguinamento, che secondo lo investigatore rende indesiderabile per il partecipante partecipare al processo o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo o all'infezione attiva (ad es. I partecipanti che ricevono cure per l'infezione) tra cui l'epatite C e l'HIV o l'infezione da HBV non controllata attiva. Non è richiesto lo screening per le condizioni croniche.

3. Uno dei seguenti criteri cardiaci:

   • QTC corretto a riposo medio> 470 msec, ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando il valore QTC derivato dalla macchina ECG della clinica di screening.
   • Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, conduzione o morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio, blocco di ramo del pacchetto sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado e blocco cardiaco di secondo grado.

   • Paziente con tutti i fattori che aumentano il rischio di prolungamento del QTC o rischio di eventi aritmici come le anomalie degli elettroliti tra cui:

     • Siero/magnesio al plasma* <lln
     • Calcio sierico/plasmatico* <lln

     • Ipokalamia* ≥ Insufficienza cardiaca di grado 2 CTCAE, sindrome di QT lungo congenita, storia familiare di sindrome di QT lunga o morte improvvisa inspiegabile di età inferiore ai 40 anni in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsade de-punti.

       • La correzione delle anomalie degli elettroliti deve essere documentata prima della prima dose

4. Riserva del midollo osseo inadeguato o funzione dell'organo dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

   • Conte di neutrofili assoluti (ANC) <1,5 × 109/L
   • Conte di piastrine <100 × 109/L
   • Emoglobina <90 g/L.
   • Alanina aminotransferasi (ALT)> 2,5 volte l'ULN se nessuna metastasi epatica dimostrabile o> 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche.
   • Aspartato aminotransferasi (AST)> 2,5 volte ULN Se nessuna metastasi epatica dimostrabile o> 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche.
   • Bilirubina totale> 1,5 volte ULN se nessuna metastasi epatica o> 3 volte ULN in presenza della sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche.
   • Creatinina sierica> 1,5 volte ULN in concomitanza con spazio di creatinina <50 ml/min (misurato o calcolato dall'equazione di Cockcroft e Gault); La conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è> 1,5 volte ULN.
5. Qualsiasi tumorizzazione simultanea e/o altra malignità attiva che ha richiesto un trattamento entro 2 anni dalla prima dose di prodotto investigativo (IP).
6. Eventuali tossicità irrisolte da una terapia precedente maggiore rispetto ai criteri di terminologia comuni per eventi avversi (CTCAE) di grado 1 al momento del trattamento dello studio iniziale ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia correlata alla terapia platino di grado 2.
7. Nausea refrattaria e vomito, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di ingoiare il prodotto formulato o una precedente resezione intestinale significativa che impedirebbe un adeguato assorbimento di osimertinib.
8. Trattamento precedente con qualsiasi terapia anti-cancro sistemica per NSCLC avanzato non suscettibile di chirurgia curativa o radiazioni tra cui chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia o qualsiasi farmaco studiato. Precedenti terapie adiuvante e neo-adjuvante (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, agenti investigativi) o radiazioni/chemioradiazioni definitive con o senza regimi tra cui immunoterapia, terapie biologiche, agenti investigativi sono autorizzati finché il trattamento è stato completato almeno 12 mesi prima dello sviluppo della malattia reciplica.
9. Trattamento precedente con un EGFR-TKI.
10. Importante chirurgia entro 4 settimane dalla prima dose di IP. Sono consentite procedure come il posizionamento dell'accesso vascolare, la biopsia tramite mediastinoscopia o biopsia tramite la chirurgia toracoscopica assistita video (VATS).
11. Trattamento della radioterapia palliativa a oltre il 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose di IP.
12. I partecipanti che attualmente ricevono (o non sono in grado di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose di trattamento dello studio) o integratori a base di erbe noti per essere forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (almeno 3 settimane prima). Tutti i partecipanti devono cercare di evitare l'uso concomitante di eventuali farmaci, integratori a base di erbe e/o ingestione di alimenti con effetti noti induttori sul CYP3A4.
13. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto investigativo entro 5 emivite dal composto o 3 mesi a seconda di quale sia maggiore prima del giorno 1.
14. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o farmaci con una struttura chimica simile o classe a osimertinib.
15. Controindicazione per pemetrexed e cisplatino/carboplatino secondo l'etichetta approvata locale.
16. Donne che stanno allattando.
17. Coinvolgimento nella pianificazione e/o condotta dello studio (si applica sia al personale degli investigatori che al personale nel sito di studio).
18. Gestino dell'investigatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti di studio.