Un estudio del tratamiento adaptativo basado en osimertinib guiado por el monitoreo de ADNmt EGFRM+ en NSCLC

Criterios de inclusión:

1. Provisión del Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y fechado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Participantes masculinos o femeninos de 18 años o más.
3. ECOG PS de 0-1.
4. Esperanza de vida de al menos 3 meses en el reclutamiento.
5. Los participantes pueden recolectar muestras de plasma al inicio.
6. Newly diagnosed, and histologically documented locally advanced or metastatic non-squamous NSCLC with sensitizing EGFR mutations positive (either Exon 19 deletion or 21 L858R, confirmed by histology or cytology), and classified as stage IIIB, IIIC, IV or recurrent NSCLC which are not amenable to curative surgery or radiotherapy (per Version 8 of the International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Manual de estadificación en oncología torácica).
7. EGFRM detectable (EX19DEL o L858R) en ADNmt en plasma mediante pruebas de PCR de Super Armas centrales en el momento de la detección.
8. Los participantes deben tener NSCLC avanzado no tratado y tienen la intención de recibir osimertinib más quimioterapia como tratamiento de primera línea. Terapias adyuvantes y neoadjuvantes anteriores (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, agentes de investigación) o radiación/quimiorradiación definitiva con o sin regímenes, incluida la inmunoterapia, la terapia biológica, los agentes investigadores, siempre que el tratamiento se completara al menos 12 meses antes de recibir el primer dose de tratamiento de estudio.
9. Se permitirá a los participantes con metástasis asintomáticas y estables del sistema nervioso central (SNC) durante al menos 2 semanas (para aquellos que recibieron terapia definitiva y esteroides, se permitirá un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de la finalización del tratamiento), incluidas las metástasis leptomenineses.
10. Al menos 1 lesión, no irradiada previamente que se puede medir con precisión al inicio como ≥10 mM en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto de ≥15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (MRI), y que es adecuada para las mediciones repetidas acreditadas. Si solo existe 1 lesión medible, es aceptable que se use (como una lesión objetivo) siempre que no se haya irradiado previamente y siempre que no se haya biopsiado dentro de los 14 días posteriores a la exploración de evaluación de tumores basales.

11. Los pacientes con virus de hepatitis B (VHB) solo son elegibles para su inclusión si cumplen con los siguientes criterios:

    • Ausencia demostrada de coinfección del virus de la hepatitis C (VHC) o historial de coinfección del VHC
    • Ausencia demostrada de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

    • Los participantes con infección activa de VHB son elegibles si son:

      • Recibiendo tratamiento antiviral durante al menos 6 semanas antes del tratamiento del estudio, el ADN del VHB se suprime a <100 UI/ml y los niveles de transaminasa están por debajo del límite superior de lo normal (ULN).

    • Los participantes con una infección por VHB resuelta o crónica son elegibles si son:

      • Negativo para el antígeno superficial de la hepatitis B (HBSAG) y positivo para el anticuerpo de núcleo de hepatitis B [anti-HBC IgG o anti-HBC AB] total. Además, los pacientes deben recibir profilaxis antiviral durante 2-4 semanas antes del tratamiento del estudio.

    o

    • Positivo para HBSAG, pero durante> 6 meses ha tenido niveles de transaminasas por debajo de los niveles de ADN ULN y VHB por debajo de <100 UI/ml o por debajo del límite detectable del kit de prueba disponible localmente (es decir, están en un estado portador inactivo). Además, los pacientes deben recibir profilaxis antiviral durante 2-4 semanas antes del tratamiento del estudio.

12. Los pacientes con VIH solo son elegibles para su inclusión si cumplen con todos los siguientes criterios:

    • Ausencia demostrada de coinfección de HBV/ HCV
    • Carga de ARN viral indetectable durante 6 meses
    • CD4+ recuento de> 350 células/μl
    • Sin antecedentes de infección oportunista que define el SIDA en los últimos 12 meses
    • Estable durante al menos 4 semanas en los mismos medicamentos contra el VIH

13. Las mujeres deben estar utilizando medidas anticonceptivas altamente efectivas, y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del comienzo de la dosificación si es un potencial de soporte de hijos, o debe tener evidencia de potencial que no sea infantil al cumplir uno de los siguientes criterios en la detección:

    • Postenopáusica definida como de 50 años o más y amenorreal durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos.
    • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han sido amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de los tratamientos hormonales exógenos y con los niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
    • Documentación de la esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
14. Los participantes masculinos deben estar dispuestos a usar la anticoncepción de la barrera.

Criterios de exclusión:

1. Historial médico pasado de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides, o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.
2. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y las diatesis de sangrado activo, que, en opinión del investigador, hace que el participante participe en el juicio o que daría a conocer el cumplimiento del protocolo o la infección activa (p. Ej. Los participantes que reciben tratamiento para la infección) incluyen hepatitis C y VIH, o infección activa del VHB no controlada. No se requiere la detección de condiciones crónicas.

3. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • El QTC corregido medio de reposo en reposo> 470 ms, obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el valor de QTC de la máquina de ECG de la máquina de detección de la clínica.
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, el bloqueo de la rama del paquete izquierdo, el bloqueo cardíaco de tercer grado y el bloqueo cardíaco de segundo grado.

   • Paciente con cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación de QTC o riesgo de eventos arrítmicos, como anormalidades de electrolitos, incluyendo:

     • Suero/plasma magnesio* <lln
     • Sero/Plasma Calcium* <LLN

     • Hipokalemia* ≥ CTCAE Grado 2 Insuficiencia cardíaca, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicada de menos de 40 años en parientes de primer grado o cualquier medicamento concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT y causa el torsado de puntos.

       • La corrección de las anormalidades de los electrolitos debe documentarse antes de la primera dosis

4. La reserva de médula ósea inadecuada o la función órgana como lo demuestra cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1.5 × 109/L
   • Recuento de plaquetas <100 × 109/L
   • Hemoglobina <90 g/L
   • Alanina aminotransferasa (ALT)> 2.5 veces el Uln si no hay metástasis hepáticas demostrables o> 5 veces Uln en presencia de metástasis hepáticas.
   • Aspartato aminotransferasa (AST)> 2.5 veces Uln si no hay metástasis hepáticas demostrables o> 5 veces Uln en presencia de metástasis hepáticas.
   • Bilirrubina total> 1.5 veces Uln si no hay metástasis hepáticas o> 3 veces Uln en presencia de síndrome documentado de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas.
   • Creatinina sérica> 1.5 veces Uln concurrente con aclaramiento de creatinina <50 ml/min (medido o calculado por Cockcroft y ecuación de Gault); La confirmación de la eliminación de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es> 1.5 veces Uln.
5. Cualquier malignidad concurrente y/u otra malignidad activa que haya requerido el tratamiento dentro de los 2 años de la primera dosis del producto de investigación (IP).
6. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa mayores que los criterios de terminología comunes para eventos adversos (CTCAE) Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio con la excepción de la alopecia y la neuropatía relacionada con la terapia de platino de grado 2.
7. Náuseas refractarias y vómitos, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o una resección intestinal significativa previa que impediría una absorción adecuada de osimertinib.
8. Tratamiento previo con cualquier terapia sistémica anticancerígena para NSCLC avanzado no susceptible de cirugía curativa o radiación, incluida la quimioterapia, la terapia biológica, la inmunoterapia o cualquier medicamento de investigación. Terapias adyuvantes y neoadjuvantes anteriores (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, agentes de investigación) o radiación/quimiorradiación definitiva con o sin regímenes, incluida la inmunoterapia, las terapias biológicas, los agentes de investigación se permiten siempre que el tratamiento se completara al menos 12 meses antes del desarrollo de la enfermedad recurrente.
9. Tratamiento previo con un EGFR-TKI.
10. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas de la primera dosis de IP. Se permiten procedimientos como la colocación de acceso vascular, biopsia a través de mediastinoscopia o biopsia a través de una cirugía toracoscópica asistida por video (VATS).
11. Tratamiento de radioterapia paliativa a más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas de la primera dosis de IP.
12. Los participantes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis de tratamiento de estudio) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son inductores fuertes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (al menos 3 semanas antes). Todos los participantes deben tratar de evitar el uso concomitante de cualquier medicamento, suplementos herbales y/o ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos en CYP3A4.
13. Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación dentro de las 5 vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor antes del día 1.
14. Historia de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de osimertinib o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib.
15. Contraindicación para pemetrexed y cisplatino/carboplatino según la etiqueta aprobada local.
16. Mujeres que están amamantando.
17. Participación en la planificación y/o conducta del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del investigador en el sitio de estudio).
18. Sentencia del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que el participante cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos de estudio.